在過去的數十億年中，生命一直使用狹窄的詞彙。現在，研究人員打破了這些規則，在生物學有限的詞典中添加了額外的字母。
加利福尼亞州拉荷亞斯克裡普斯研究所的化學家弗洛伊德·羅姆斯伯格和他的同事操縱了大腸桿菌細菌細胞，將兩種外來的化學鹼基或字母摻入到它們的 DNA 中。然後，細胞利用這些資訊將非天然氨基酸插入到熒光蛋白中。
生物體自然地使用四種鹼基編碼可遺傳資訊：腺嘌呤 (A)、胸腺嘧啶 (T)、胞嘧啶 (C) 和鳥嘌呤 (G)。這些鹼基對形成 DNA 雙螺旋的支柱，不同的三字母序列編碼構成活細胞中蛋白質的 20 種氨基酸中的每一種。這項新工作首次表明，非天然鹼基可用於在活細胞內製造蛋白質。
支援科學新聞業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞業 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保關於塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的故事的未來。
羅姆斯伯格說，這項成就表明，合成生物學——一個專注於賦予生物體新特徵的領域——可以透過改造生命最基本的方面來實現其目標。“沒有任何生物系統像資訊儲存和檢索那樣基本，並且與我們自身息息相關，”他說。“我們所做的是設計一個新的部分，它可以與現有部分並排執行，並且可以完成它們所做的一切。”
字母表擴充套件
幾個團隊正在嘗試擴充套件遺傳密碼。四種天然 DNA 鹼基可以排列成 64 種不同的三字母組合，稱為密碼子，它們指定氨基酸。但是，這種程式碼中的冗餘——例如，CGC、CGA、CGG 和 CGT 都代表氨基酸精氨酸——意味著生命所需的幾乎所有蛋白質都僅由 20 種氨基酸組成。
包括馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的遺傳學家喬治·丘奇在內的研究人員正在努力重新利用冗餘密碼子來指定新的氨基酸。羅姆斯伯格的研究小組正在探索一種不同的策略：在 DNA 中新增全新的鹼基對。從理論上講，這將大大增加可能的密碼子數量，使細胞能夠利用 100 多種額外的氨基酸。
儘管丘奇仍然認為他自己的方法對於大多數應用來說更實用，但他將這項新工作描述為“探索生命基本構建基石的里程碑”。
研究人員在 1960 年代初期首次設想了擴充套件的遺傳字母表。第一個重大成功發生在 1989 年，當時由時任瑞士蘇黎世聯邦理工學院化學家史蒂文·本納領導的團隊鍛造了含有胞嘧啶和鳥嘌呤修飾形式的 DNA 分子。正如本納所稱，這些“有趣的”DNA 字母可以在試管反應中複製並製造 RNA 和蛋白質。
更有趣的 DNA
在過去的二十年中，羅姆斯伯格的團隊製造了數百個甚至更有趣的 DNA 分子。與 DNA 中的傳統鹼基對以及本納團隊製造的鹼基對（它們透過共享氫原子結合在一起）不同，這些外來鹼基由於它們在水中的不溶性而粘合在一起，這在很大程度上模仿了油脂滴在水中聚集的方式。
然而，為了在活細胞中發揮作用，外來鹼基對需要與天然鹼基並排存在，而不會干擾 DNA 的形狀或破壞基本任務，例如忠實複製 DNA 並將其轉錄為信使 RNA（DNA 和蛋白質之間的中間分子）的過程。2014 年，羅姆斯伯格的實驗室報告了一項突破：一種大腸桿菌菌株，其 DNA 環中包含單個非天然鹼基對。“外星 DNA”由稱為 dNaM 和 d5SICS（分別稱為 X 和 Y）的化學物質製成。但是細胞分裂緩慢，並且隨著時間的推移傾向於丟失其外來 DNA。
在今年早些時候發表的一篇論文中，羅姆斯伯格的團隊建立了一種更健康的半合成大腸桿菌，它不會那麼容易地排斥其外來 DNA（在這個版本中，d5SICS 被一種形狀相似的化學物質 dTPT3 取代）。然而，正如 2014 年報道的那樣，該菌株也缺乏使用其新密碼子的能力。
在 11 月 29 日《自然》雜誌報道的最新研究中，該團隊創造了健康的細胞，這些細胞最終可以運用它們的外來 DNA。在單獨的實驗中，細胞將兩種非天然氨基酸（稱為 PrK 和 pAzF）摻入到發出柔和綠光的蛋白質中。外來鹼基和氨基酸都被餵給細胞，任何以某種方式逃脫實驗室的生物體都將無法產生它們。為了使細胞能夠使用這些新成分，研究人員建立了稱為 tRNA 的分子的修飾版本，這些分子用於讀取密碼子並將適當的氨基酸運送到細胞的蛋白質工廠——核糖體。
新的氨基酸沒有改變綠色熒光蛋白的形狀或功能。但是羅姆斯伯格說，“既然我們現在可以儲存和檢索資訊，那就用它做點什麼吧。”在他的未發表的工作中，他的團隊已將外來鹼基對插入到與抗生素耐藥性相關的基因的關鍵位點中。失去外來 DNA 的細菌對青黴素相關藥物變得敏感。
糖果店
羅姆斯伯格在拉荷亞創辦了一家名為 Synthorx 的生物技術公司，該公司正試圖將非天然氨基酸摻入到蛋白質藥物中，例如 IL-2，一種調節白細胞數量的蛋白質。這種方法可用於設計更容易被細胞吸收的藥物，例如，毒性較小或分解更快的藥物。蛋白質也可以被設計成具有傳統氨基酸所缺乏的特性，例如強烈吸引電子的能力。“這就像一個孩子在糖果店裡，”羅姆斯伯格說。但在這種情況下，“這個孩子花了 20 年時間幻想進入那家糖果店。突然間我在想我可以得到什麼樣的糖果。”
由本納和新加坡生物工程與奈米技術研究所的生物化學家平尾一郎領導的團隊已經開發出使用外來 DNA 編碼非天然氨基酸的試管系統。但平尾認為轉向活細胞具有優勢。他說，使用細菌細胞可以更大規模、更廉價地生產含有非天然氨基酸的蛋白質。將該技術引入真核細胞也將允許開發新的抗體藥物。
然而，現在位於佛羅里達州蓋恩斯維爾附近應用分子進化基金會的本納認為，由於羅姆斯伯格的系統依賴於相對較弱的疏水力來將外來鹼基對結合在一起，因此其工業應用的潛力可能受到限制。本納說，細胞可能容忍罕見的外來鹼基，但“人們根本無法用它們構建整個遺傳系統”。
羅姆斯伯格和他的同事現在正在努力進一步擴充套件他們的遺傳字母表。羅姆斯伯格說，到目前為止，該團隊已經確定了 12 個包含 X 和 Y 並且可以發揮作用的密碼子，但“還有很多工作要做”。
本文經許可轉載，並於首次發表於 2017 年 11 月 29 日。