2007年，當亞歷杭德拉還是一個16歲的少女時，她和所有同齡女孩一樣有著美好的憧憬。她在麥德林的一所中學讀書，麥德林是哥倫比亞最大的城市之一。除了功課，她儘可能多地擠出時間與朋友們在城市裡最喜歡的地方閒逛。
然後，她的母親約蘭達開始失憶。這位安靜而認真的女士會向來訪者問好，但片刻之後，她會再次重複同樣的問候——一次又一次。到了40多歲，約蘭達患上了早發性阿爾茨海默病。對於亞歷杭德拉來說，這意味著她的青春期結束了。不管她願不願意，她都必須承擔起全職照顧她日益無助的母親的主要責任。
現在24歲的亞歷杭德拉，已經搬到了附近的科帕卡瓦納市，她與姑姑和兩個叔叔、九歲的女兒露娜以及17歲的妹妹卡羅琳娜住在一套樓上的混凝土公寓裡，卡羅琳娜從高中輟學來幫忙。她的母親已經不能說話也不能走路了；她大部分時間都彎腰坐在椅子上。她的一個叔叔，51歲，也患有痴呆症。
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女孩們每天為兩位阿爾茨海默病患者做飯。她們透過管子喂母親和阿爾貝羅叔叔。她們用手給他們洗澡，並把他們抱到床上。她們日復一日地重複著同樣的 routine，生日或節假日也不例外。“我曾抱有希望，”亞歷杭德拉說。“我曾有計劃。我想學習。我想成為一名護士。很多計劃我都無法實現……我已經覺得自己變老了。”
早在她母親被正式診斷出來之前，亞歷杭德拉就預感到了自己的命運。她還記得小時候，她看到母親照顧患有阿爾茨海默病的祖母。在這個世界的這個角落，許多人都有亞歷杭德拉的經歷。她和她的家人是哥倫比亞安蒂奧基亞省26個大家庭中5000多名成員之一，他們患上罕見遺傳性阿爾茨海默病的風險很高。Paisa，是導致這種疾病的突變的標籤，是安蒂奧基亞人的地區暱稱。這種突變位於14號染色體上，可以追溯到16世紀的征服者時代。當從母親或父親那裡遺傳到一個變異基因副本時，孩子肯定會在很小的時候就患上這種疾病。
家族性阿爾茨海默病，正如這種疾病的形式所稱，僅佔全球3500多萬阿爾茨海默病病例的約1%。 （由於朱麗安·摩爾在電影《依然愛麗絲》中飾演一位患有早發性阿爾茨海默病的女性並獲得奧斯卡獎，這種疾病最近獲得了很高的公眾關注度。）然而，在麥德林附近的大家庭中，這種情況卻驚人地普遍。 Paisa 突變存在於 26 個家庭的 5000 多名成員中的 20% 以上。攜帶者很可能在 50 歲之前患上該疾病。
安蒂奧基亞人患阿爾茨海默病的高可預測性現在已經開始引起世界各地專家的關注。多年來，開發阿爾茨海默病療法的多次嘗試都以失敗告終。科學家們對一種又一種藥物的失敗感到沮喪，他們得出的結論是，一旦症狀出現，阻止疾病進展可能為時已晚。相反，他們已經開始關注預防。與其治療已經出現痴呆症跡象的人，不如給仍然健康的人服用候選藥物，然後不斷檢查他們是否保持健康或發展成阿爾茨海默病。
在普通人群中進行此類試驗將是耗時且昂貴的，因為很難預測疾病何時或是否會發展——哥倫比亞家庭不存在這些不確定性。攜帶致命突變的家庭已被招募參加臨床試驗，以測試一種藥物是否可以預防阿爾茨海默病。幾個世紀以來，他們一直生活在這種疾病的殘酷現實中，他們已經成為尋找預防性治療方法的關鍵環節。
願景
對抗阿爾茨海默病的重點轉向預防，這建立在近年來該疾病研究最重要的進展之上。正在進行的臨床試驗正在部署磁共振成像和正電子發射斷層掃描——結合脊髓穿刺的腦部掃描，以尋找阿爾茨海默病的明顯跡象。利用這些技術，研究人員可以觀察到註定要患痴呆症的人的大腦變化，有時甚至在正式診斷出該疾病的幾十年之前。
這些新工具可以幫助確定，如果一種藥物（甚至是一種在之前的測試中失敗的藥物）在患者變得健忘之前多年使用，將會發生什麼。如果與阿爾茨海默病相關的大腦變化沒有在掃描中顯示出來——並且患者沒有表現出任何認知變化——那麼該藥物可能有助於延緩該疾病。 Paisa 突變使安蒂奧基亞中年人患阿爾茨海默病的可預測性，助長了招募他們參加臨床試驗以測試預防策略的日益增長的興趣。
弗朗西斯科·洛佩拉是這項探索中的關鍵人物，他是一位 63 歲的神經學家，早在任何人認為安蒂奧基亞的家庭對阿爾茨海默病研究很重要之前，他就開始研究這些家庭。洛佩拉在亞魯馬爾度過了他的青少年時代，許多攜帶 Paisa 突變的家庭都來自這個小鎮。他記得他小時候的鄰居，他們在中年時患有痴呆症。在 20 世紀 80 年代末在比利時完成博士後工作後，他確信，如果他留在哥倫比亞從事研究，他可以取得比留在歐洲研究機構追求事業更大的成就。那時，他已經找到了第一個他懷疑患有遺傳性疾病的家庭。 1987 年，他回到哥倫比亞，在安蒂奧基亞大學擔任神經學家，並繼續他對早發性阿爾茨海默病家庭的研究。
如今，洛佩拉是該大學神經科學小組的負責人，幾十年來，他已經建立了 26 個受影響家庭的廣泛族譜。他的研究遇到了許多障礙，如果他留在歐洲，就不會遇到這些障礙。為了與各大家庭保持日常聯絡，有時需要軍事護航隊才能透過哥倫比亞軍隊和游擊隊持續戰鬥的地區。大約 15 年前的一段時間，甚至變得太危險而無法出行。
最初對看似患有遺傳性阿爾茨海默病家庭的好奇心，演變成了一項全面的研究工作。 1995 年，洛佩拉與當時在哈佛醫學院的肯尼斯·S·科西克、聖路易斯華盛頓大學的艾莉森·戈特和其他美國研究人員一起，確定了 14 號染色體上基因中 Paisa 突變的精確位置。
新的預防重點源於在阿爾茨海默病患者身上測試的潛在療法的壓倒性失敗率。從 2002 年到 2012 年的 413 項臨床試驗中，超過 99% 的試驗失敗了。少數獲得監管部門批准的藥物有時可以暫時緩解症狀，但最終它們無法阻止記憶力或其他認知能力的喪失。
這種缺乏成功迫使製藥公司和學術研究人員考慮在患者仍然健康時進行臨床試驗。目前的想法認為，當阿爾茨海默病的最早症狀出現時，神經元可能已經開始死亡，從一個腦細胞到另一個腦細胞的交流連結不再起作用。當記憶問題開始出現時，可能沒有任何藥物能夠將患者從疾病中拯救出來。
26 個哥倫比亞大家庭非常適合研究預防性治療，因為他們中 1000 多名 Paisa 突變攜帶者提供了一個足夠大的潛在研究參與者群體，可以在臨床試驗中獲得有意義的結果。而且由於家族性阿爾茨海默病在這個群體中是如此可預測，研究人員可以倒推 10 到 15 年來計算何時開始給藥以阻止該疾病。
這些大家庭的存在獲得了足夠的關注，引起了鳳凰城班納阿爾茨海默病研究所的興趣，然後在 2010 年將該群體帶到主要製藥公司面前，說服他們考慮預防試驗。班納與基因泰克和安蒂奧基亞大學合作，對 crenezumab 進行試驗，這是一種單克隆抗體，旨在結合並幫助去除大腦中的有毒 β-澱粉樣蛋白片段。這項工作已獲得基因泰克、班納阿爾茨海默病基金會和美國國立衛生研究院超過 1 億美元的資助。
試驗
該試驗被稱為阿爾茨海默病預防倡議，在幾個方面都是不尋常的。它是在波士頓或舊金山的主要醫療中心的“安全範圍”之外進行的。洛佩拉和安蒂奧基亞大學都沒有任何臨床試驗的先驗經驗——更不用說制定仍在不斷完善的測試方案來確定一種藥物是否能有效阻止一種疾病，在某些情況下甚至在症狀出現前 15 年。 “通常沒有人相信你可以在拉丁美洲完成這種雄心勃勃的專案，”洛佩拉說。班納“信任我們，這非常幸運，因為我們已經表明我們可以認真地與他們合作。而且這個專案之所以能夠成功啟動，正是因為這種信任。”
2013 年底，研究團隊開始給研究參與者用藥，他們中的大多數人都在 30 多歲和 40 多歲。仍在招募更多參與者，但最終目標是皮下注射藥物給 100 名 Paisa 突變攜帶者。 （還有兩個安慰劑組，由 100 名攜帶者和 100 名非攜帶者組成。）每個受試者將接受為期五年的測試期。腦部掃描和脊髓穿刺將確定該藥物是否阻止了 β-澱粉樣蛋白的積聚。心理測試將尋找認知能力下降的跡象。
如果發現 crenezumab 改變了疾病的程序，那將構成阿爾茨海默病醫學的突破。然後將開始試驗，以確定該藥物是否對沒有 Paisa 突變但腦部掃描顯示病理變化最近才開始發生的健康老年人有效。
洛佩拉和他的同事們在過去幾十年中與 26 個受影響家庭建立的長期關係，是招募和留住患者參加試驗的關鍵。洛佩拉，留著長長的、中間分界的灰白色頭髮，給與家庭成員的交往帶來了慈愛的形象。去年 11 月，當他得知一些訪問麥德林的記者計劃公佈他們遇到的患者的姓氏時，他堅決反對，即使他們已經獲得了許可。洛佩拉解釋說，這樣做可能會玷汙一個家族的聲譽，即使是對於那些不攜帶突變的人來說也是如此。那麼，家庭成員可能很難獲得保險或找到結婚物件。
哥倫比亞的家庭，他們對患病親屬的記憶可以追溯到好幾代人以前，全心全意地接受了這項試驗。基因泰克公司該專案負責人 Shehnaaz Suliman 預計，試驗參與者（其中許多人必須長途跋涉才能到達醫院）比在美國或歐洲進行的試驗中的普通受試者更有可能按時出現接受 routine 藥物注射。
安蒂奧基亞居民（如雨果）的信念可能加強了她的這種觀點。雨果是一位 40 歲的人，去年 11 月還在埃爾雷蒂羅鎮為富有的業主照料馬匹。雨果每兩週前往 20 英里外的麥德林接受治療：crenezumab 或安慰劑。他和管理注射的醫務人員都不知道是哪一種。
即使他最終被分到安慰劑組，雨果也表示他理解為什麼這些臨床試驗很重要。他的父親和祖父死於阿爾茨海默病，他的四個叔叔（其中兩個已經去世）也患有這種病。雨果記得他的父親一旦發病，就會整天痴迷地擦亮家人的鞋子，如果他一秒鐘看不到妻子，就會變得非常焦慮。“這很艱難，”雨果說。“這是一個由來已久的遺產，你必須面對它。”
這些試驗為雨果和他的親戚們帶來了一線希望。“我們做得很好，因為，在洛佩拉醫生的幫助下，我們希望這些治療能夠取得積極成果，並且可能為我們的孩子找到治療方法。”說話時，雨果坐在馬廄附近一個野餐區的長椅上。狗叫聲很大。他用一隻胳膊挽著他的一位侄女，這位侄女又挽著她身旁姐姐的胳膊。
儘管揹負著家族病史的重擔，但在一個陰沉的十一月天聚集在一起的雨果和幾位家庭成員似乎是心理韌性的典範。他們互相打趣，說對方忘記了一些小細節，以及這可能標誌著疾病的早期跡象。我問雨果的妹妹，47 歲的古迪拉，她也參加了試驗，她是否擔心患上痴呆症。“說實話，不擔心，”她毫不猶豫地說。“該擔心的人是將來要照顧我的人”——這個回答引來一陣長時間的鬨堂大笑。
哥倫比亞試驗是否對攜帶 Paisa 突變的人有幫助的第一個跡象將在 2018 年出現——試驗將於 2021 年結束。crenezumab 沒有保證。它在 2014 年年中在美國針對輕度至中度阿爾茨海默病患者的臨床試驗中失敗了。對結果的進一步分析表明，它可能在疾病的早期階段提供了一些益處。正因如此，研究人員正在推進哥倫比亞試驗，以確定如果在首次症狀出現之前很久就給藥會發生什麼。
即使 crenezumab 在哥倫比亞失敗，一切可能也並非都完了。該試驗是對 30 年前提出的 β-澱粉樣蛋白假說的最佳檢驗，該假說認為有毒蛋白質片段是阿爾茨海默病病理的原因。如果該試驗沒有顯示出對雨果、古迪拉和 26 個家庭的其他成員有任何益處——並且如果美國剛剛開始的其他預防試驗也失敗了，那麼科學研究機構將不得不開始將其注意力轉向 β-澱粉樣蛋白假說的可能替代方案。他們可能需要測試試圖對抗除 β-澱粉樣蛋白以外的有毒蛋白質積聚的藥物，他們也可能尋找保護神經元或處理腦部炎症生化過程的化學物質。
即便如此，在麥德林建立的用於進行 crenezumab 臨床試驗的基礎設施可能仍然可以用於其最初的目的，即檢查預防該疾病的新方法。在 Paisa 突變組中預測特定患者何時會患病的能力，可能繼續成為未來試驗藥物研究人員的寶貴資產。麥德林現在正在成為調查阿爾茨海默病的主要國際中心——以及一個可能取得重大突破的場所——這種地位可能會持續多年。
這座城市可能具有持續的影響力，因為這些家庭的社會結構——以及父母、祖父母、叔叔和姑姑患痴呆症的現實——可能會繼續吸引參與者參加臨床試驗。此外，家庭成員表現出照顧病人的天性，這與美國和歐洲過於普遍的非人性化醫療形成對比。雨果記得帶著父親在街區附近散步，拉著他的手以確保他不會走失，然後找不到回家的路。
緊密的家庭結構確保了一位農村勞動者，通常在親戚的陪同下，每兩週都會可靠地出現在醫院接受藥物或腦部掃描。“征服者的詛咒”可能會變成發現一項關鍵醫療進步的“偽裝的祝福”，這項進步可以使全球數百萬註定要被診斷出患有可怕疾病的人受益。