美國食品和藥物管理局 (FDA) 昨天批准了 18 年來首個治療阿爾茨海默病的新藥，這受到了尋求對抗頑疾希望的一些患者的歡迎。但對於許多研究人員來說，這既是一個驚喜，也是一個失望。
Aducanumab — 由馬薩諸塞州劍橋市的生物技術公司渤健開發 — 是首個獲批的旨在治療神經退行性疾病的可能病因，而不僅僅是症狀的藥物。但該批准引發了關於該藥物是否有效的激烈辯論。許多專家，包括一個由神經學家和生物統計學家組成的獨立小組，都建議 FDA，臨床試驗資料並未最終證明 aducanumab 可以減緩認知能力下降。
一些研究人員警告說，FDA 轉而依賴另一種活性衡量標準，這開創了一個危險的先例。
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目前的阿爾茨海默病藥物僅針對疾病症狀，例如將記憶力減退延遲幾個月。Aducanumab 清除了大腦中一種名為澱粉樣蛋白 β 的蛋白質團塊，一些研究人員認為這是阿爾茨海默病的根本原因。這種理論被稱為澱粉樣蛋白假說。FDA 批准該藥物是基於其降低大腦中這些斑塊水平的能力。
“這是一個非常脆弱的理由來做出批准決定，”賓夕法尼亞州費城賓夕法尼亞大學記憶中心老年病學家和聯合主任 Jason Karlawish 說。Karlawish 說，儘管澱粉樣蛋白假說在過去幾十年中佔據主導地位，但將斑塊水平降低與認知能力改善聯絡起來的證據“充其量是微乎其微的”。
“絕望應該推動科學研究的資金投入，而不是驅動我們解釋科學的方式，”他說。
迫切的需求
但一些患者群體迫切需要任何可能抵消這種無法治癒的進行性疾病影響的東西。估計表明，全球有 3500 萬人患有這種痴呆症。
伊利諾伊州芝加哥市患者權益倡導組織阿爾茨海默病協會的首席科學官 Maria Carrillo 在一份宣告中說：“歷史告訴我們，批准新類別中的首個藥物會激發該領域活力，增加對新療法的投資，並鼓勵更大的創新。”“我們充滿希望，這僅僅是一個開始——無論是對於這種藥物還是對於更好的阿爾茨海默病療法而言。”
其他人則擔心，批准會產生相反的效果——阻礙研究工作。Karlawish 懷疑阿爾茨海默病患者可能會開始退出正在進行的臨床試驗以服用 aducanumab。其他人擔心藥物開發商可能會放棄其他靶點。一些科學家表示，如果證明降低澱粉樣蛋白活性足以贏得監管部門的批准，那麼這可能會阻止開發商專注於患者所需的大認知益處。
德克薩斯大學聖安東尼奧分校的神經生物學家、澱粉樣蛋白假說的懷疑論者 George Perry 說：“這將使研究界倒退 10-20 年。”
“有問題的資料集”
Aducanumab 是一種靜脈輸注抗體，是旨在解決澱粉樣斑塊的一長串治療候選藥物中的最新一種。但是，儘管迄今為止每種此類藥物都未能改善認知能力，但人們仍然對澱粉樣蛋白 β 是否是正確的藥物靶點，以及研究人員是否正在測試最佳治療候選藥物、正確劑量或合適患者提出疑問。
英國痴呆症研究所所長 Bart De Strooper 說：“大多數澱粉樣蛋白試驗的問題在於它們沒有證偽任何東西。”“它們只是證明，一種藥物以其應用方式無效。”
研究人員現在的擔憂集中在 aducanumab 在臨床試驗中動盪的過程以及由此產生的資料集上，該資料集是不完整的且未公開的。
FDA 的批准是基於兩項 III 期試驗的資料。2019 年 3 月，研究人員在這些針對早期阿爾茨海默病患者進行的試驗正在進行時查看了中期資料。他們得出結論，這些試驗不太可能成功，渤健提前中止了兩項試驗。
但幾個月後，這家生物技術公司將該抗體從懸崖邊拉了回來， 在更仔細地檢查資料後。渤健的重新分析顯示，在接受最高劑量 aducanumab 的患者子集中，認知能力下降在統計學上顯著減緩。Aducanumab 在該試驗中以較低劑量使用時未顯示出相同的益處，並且在另一項試驗中以任何劑量均未顯示出益處。
對於南加州大學阿爾茨海默病治療研究所所長 Paul Aisen 來說，資料的總體性支援批准。“我個人的觀點是，aducanumab 是一種有效的療法，”為渤健提供諮詢的 Aisen 說。“但這確實是一個有問題的據資料集。這是一個非常令人擔憂的情況，”他承認。
這些緊張關係在去年 11 月 FDA 召開的討論試驗資料的會議上顯現出來。一個由專家組成的獨立小組向 FDA 提供諮詢意見，評估了資料，並強烈反對渤健的斷言，即部分陽性試驗結果比陰性結果更重要。華盛頓大學的生物統計學家 Scott Emerson 是該小組的成員，他稱這種方法類似於“用霰彈槍射擊穀倉，然後在彈孔周圍畫一個靶子”。
資料還顯示，aducanumab 也具有不可忽略的副作用。在兩項 III 期試驗中，約 40% 的接受治療的患者出現腦腫脹。這些患者中的大多數沒有出現與腫脹相關的任何症狀，但他們需要定期進行腦部掃描以避免危險的併發症 — 這對患者、神經科醫生和醫療保健系統來說都是一種負擔。
在 11 月的會議上，11 名專家組成員中有 10 名最終投票認為，所提供的資料不能被視為 aducanumab 有效性的證據；另一名棄權。本週，FDA 得出了相反的結論。
批准後試驗
作為 FDA 批准的條件 — 該批准依賴於該機構的“加速批准”計劃 — 渤健現在必須進行一項“上市後”試驗，以確認該藥物可以改善認知能力。它尚未釋出有關該試驗何時以及如何進行的詳細資訊。渤健有長達九年的時間來完成這項試驗。
這讓行業觀察家感到擔憂。“經驗表明，依靠加速批准來收集及時、高質量的批准後證據不一定是理所當然的，”馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院研究藥物經濟學的 Aaron Kesselheim 說，他也是 FDA 討論 aducanumab 的專家組成員。
FDA 選擇授予 aducanumab 加速批准 — 在經歷了過山車般的臨床試驗計劃之後 — 也可能產生更廣泛的影響。“這為製藥公司打開了大門，讓他們可以尋求使用加速批准計劃，以便根據極低質量的證據或事後資料探勘將藥物推向市場，”Kesselheim 說。
連鎖反應
渤健現在有望透過 aducanumab 獲得鉅額利潤；其股價在獲批後飆升了 40%。
一些專家曾預計 FDA 只會批准該抗體用於早期疾病患者，但監管機構並未限制其使用 — 任何阿爾茨海默病患者都可以接受它。渤健表示，該藥物每人每年的費用約為 56,000 美元。如果美國 600 萬阿爾茨海默病患者中有 5% 接受治療，則該藥物的收入將達到每年近 170 億美元。按目前的收入計算，這將使其成為第二暢銷藥物。
非營利組織臨床與經濟評論研究所估計，具有成本效益的價格為每年 2,560-8,300 美元。
研究人員表示，該批准也可能改變未來阿爾茨海默病藥物的開發。
隨著批准途徑的建立，藥物開發商可能會加倍投入抗澱粉樣蛋白藥物。製藥公司禮來、羅氏和衛材已經在使用抗澱粉樣蛋白抗體進行 III 期試驗。他們現在也可能能夠憑藉降低澱粉樣蛋白活性的證據獲得批准，而無需考慮其對認知能力的影響。
在批准之前，研究界已開始轉向與阿爾茨海默病相關的其他藥物靶點。例如，目前有 10 多種處於臨床試驗階段的候選藥物旨在清除大腦中的另一種有毒蛋白質，稱為 tau 蛋白。
明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的神經科醫生 David Knopman 希望，基於降低澱粉樣蛋白活性的 aducanumab 的勝利不會使這些以及早期階段的努力受挫。“我們需要關注其他靶點，”他說。
本文經許可轉載，並於 2021 年 6 月 8 日首次發表。