在全世界等待 COVID-19 疫苗之際，許多研究人員專注於開發可以快速且廉價地推廣的有效療法。單克隆抗體——一種有前景的實驗室製造療法，其模型是提取自康復患者血液的抗體——最近因特朗普總統接受了再生元公司生產的尚未批准的抗體混合物而登上頭條新聞。製藥巨頭禮來公司最近宣佈，在一項小型臨床試驗中，其單克隆抗體降低了 300 名患有輕度或中度 COVID-19 症狀的人的住院風險。
但是華盛頓大學蛋白質設計研究所的生物化學家 David Baker 和他的同事認為他們可以生產出更好的療法。他們設計了一種合成肽——一種氨基酸短鏈，是蛋白質的組成部分——比單克隆抗體小 20 倍，旨在與 SARS-CoV-2 病毒顆粒表面的臭名昭著的“刺突”蛋白結合。這樣做將直接阻止病毒與人類細胞上的 ACE-2 受體結合，其功能非常類似於感染者免疫系統產生的抗體。Baker 和他的同事在 9 月份的《科學》雜誌上描述了這些“迷你蛋白質抑制劑”。儘管該研究僅在實驗室中測試了這些合成蛋白質，在體外將病毒顆粒與猴細胞混合，但他表示，未發表的資料表明它們可以保護小鼠和倉鼠免受 SARS-CoV-2 感染。
“我們從頭開始，基於‘第一性原理’構建了這些[微小蛋白質]，使用計算機來模擬理論上可以粘附在病毒上的蛋白質的所有生化細節，”Baker 解釋說，他因其在合成蛋白質設計領域數十年的開創性工作而於 9 月初獲得了 300 萬美元的突破獎。他的團隊使用計算機數字設計了超過 200 萬個候選“迷你蛋白質”，使用演算法處理資料，篩選出 118,000 個編碼這些蛋白質的候選基因，從頭開始製造蛋白質，並在實驗室中直接針對病毒進行測試——發現七種設計可以有效地結合並因此使病毒失效。
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在 35 億年的進化過程中，產生了令人難以置信的蛋白質和肽陣列。近年來，生物化學家追蹤並利用其中一些來創造新藥，例如依替巴肽，一種用於預防心臟病發作的抗血小板藥物，其活性成分是從南方侏儒響尾蛇的毒液中提取的。《蛋白質資料庫》是一個線上蛋白質序列和教育工具庫，其中包含超過 160,000 種肽和蛋白質的氨基酸序列和完整的三維結構——但自然界包含數億種蛋白質。
“在自然界中發現一種完全符合您要求的肽非常具有挑戰性，”蛋白質設計研究所的生物化學家 Gaurav Bhardwaj 解釋說，但他並未參與《科學》雜誌的研究。他正試圖設計一種定製肽，以阻止 SARS-CoV-2 在人體細胞內複製。“現在我們可以透過計算來探索肽的可能設計配置，以便執行我們想要的確切功能。”
每種蛋白質的功能都取決於其結構。蛋白質氨基酸原子之間的相互作用導致這些鏈在不到一秒的時間內自組裝成複雜的螺旋和褶皺陣列。隨著氨基酸鏈的增長，這些螺旋和波紋片層堆疊在彼此之上和周圍，形成一系列令人眼花繚亂的複雜褶皺，正是這些褶皺賦予蛋白質形狀和功能。然而，弄清楚一個氨基酸序列如何變成特定的褶皺一直是一項極其困難的任務，直到 20 世紀 90 年代——隨著蛋白質資訊資料庫的不斷擴充套件——科學家們才開始將序列與形式聯絡起來。
“我們可以製造出自然界中從未見過的全新蛋白質，因為我們現在瞭解蛋白質摺疊的本質，”Baker 說。“我們使用計算機設計‘從頭’蛋白質的能力實際上只是在最近幾年才興起——如果疫情發生在五年前，我們可能無法將自己應用於 COVID-19。”
包括蓋茨基金會、開放慈善基金會以及最近的突破獎委員會在內的許多組織都為這項工作提供了支援。儘管 SARS-CoV-2 的單克隆抗體已經進入臨床試驗，但 Baker 表示，他的迷你蛋白質抑制劑具有更大的潛力來應對疫情，因為它們小 20 倍，因此生產成本更低、速度更快且更穩定。
以色列魏茨曼科學研究所的 Sarel Fleishman 說，合成肽顯示出以低成本擴大規模以生產強大、定製治療方法的巨大潛力，他沒有參與這項研究。但他表示，它們仍處於未知領域，這使它們在治癒競賽中處於劣勢。“單克隆抗體治療的主要優勢在於它們是完全‘人源化’的，這意味著它們已經與我們的免疫系統相容。因此，它們比合成蛋白質的風險要小得多，”他說。他表示，單克隆抗體更容易跨越監管障礙，因為監管機構已經瞭解他們正在處理的是什麼，而不是一種新的、未經證實的技術。
伊利諾伊大學的生物化學家 Erik Procko 補充說，儘管合成肽具有巨大的潛力，但我們需要謹慎，不要過於樂觀，他曾在 Baker 的團隊擔任博士後研究員，但並未參與這項具體研究。“迷你蛋白質的藥代動力學”——人體代謝、吸收和排洩它們的方式——“將成為它們作為藥物的有效性的障礙，”Procko 說。“禮來公司的抗體藥物在體內持續一個月；對於一種小型設計的迷你蛋白質來說，要達到血液中的這種穩定性將具有挑戰性。”
Baker 承認 Fleishman 和 Procko 都是正確的：“我們的迷你蛋白質將不得不像單克隆抗體一樣接受臨床試驗的嚴格審查，”他說，“儘管值得注意的是，像 FDA 這樣的監管機構在各種藥物和治療方式方面都擁有豐富的經驗。”
Procko 和 Baker 都指出，迷你蛋白質很可能需要透過吸入直接給藥到肺部。加州大學舊金山分校的研究人員設計了這樣一種氣霧劑配方。這項名為“AeroNabs”的技術將透過吸入器或鼻腔噴霧劑給藥。U.C.S.F. 的奈米抗體比 Baker 的迷你蛋白質大約大三倍，其模型是駱駝等動物免疫系統中發現的“奈米抗體”顆粒，其功能類似：它們與 SARS-CoV-2 的“刺突”蛋白結合，並阻止其與人類細胞上的 ACE-2 受體融合。
“當作為注射藥物給藥時，單克隆抗體不太可能到達肺部氣道空間，”U.C.S.F. 的 Aashish Manglik 解釋說，他是 AeroNabs 開發團隊的成員。他和他的同事在 8 月份的預印本資料庫 bioRxiv 中描述了他們的創新。注射到血液中的單克隆抗體中，只有 2% 傾向於到達肺間隙，即病毒在大多數人身上進入的肺部區域——但透過氣霧劑給藥的藥物將能夠到達這些肺泡，因此可以同時用作治療劑和預防劑，Manglik 說。“我們認為這對於處於感染早期的患者，或有感染高風險的人（如一線和醫護人員）非常有用，”他說。“然而，從技術角度來看，Baker 能夠完成的事情——前瞻性地設計一切，而不是基於自然界中現有的結構——真是太棒了。這是蛋白質科學令人興奮的時刻。”
蘇黎世分子系統生物學研究所的 Beat Christen 同意現在是一個激動人心的時刻，他沒有參與 Baker 或 Manglik 的研究。“合成生物學在疫苗和療法開發方面進展非常迅速——在很短的時間內，我們看到了許多被推到前沿的東西，企業界也做出了反應，許多衍生公司和初創公司都轉向了這個領域，”他說。
然而，隨著企業利益的增加，公眾信任度可能會下降——就像二十年前的轉基因食品一樣。這項技術在很大程度上被認為是昂貴且不必要的，是由企業利潤動機而非公共需求驅動的。合成肽——許多完全“非天然”且“地球上前所未見”的肽——有可能落入同樣的陷阱。
“但是對於 COVID-19 來說，人類面臨著一個明確而巨大的挑戰，”Christen 說，“如果合成生物學能夠為新解決方案和新療法做出貢獻，人們將很容易看到它的必要性。”