紀念斯隆-凱特琳癌症中心的化學家蘇斯魯塔·馬宗達爾說，你的身體永遠不會習慣完美的止痛藥。因此，與嗎啡或奧施康定等常見的阿片類藥物不同，你不需要服用不斷增加的劑量來緩解相同程度的疼痛。理想的鎮痛藥不會像阿片類藥物濫用那樣，具有高成癮性、戒斷反應或致命的呼吸減慢風險，而阿片類藥物濫用已演變成一場大規模的流行病。止痛藥的聖盃不會誘發常見阿片類藥物的誘人快感，也不會產生瘙癢或便秘等不那麼令人愉快的副作用。
只具有這些特性之一的止痛藥就很棒了，但馬宗達爾認為他偶然發現了一類可能具有所有這些特性的化學物質。它們存在於卡痛中，這是一種美國緝毒署打算最早在 9 月 30 日以緊急行動在美國有效禁止的植物。如果無法合法獲取卡痛，一些更有希望的更好止痛藥的研究可能會陷入停滯。
卡痛來自原產於東南亞部分地區的 帽柱木 樹，在那裡人們咀嚼它的葉子以獲得輕微的、類似咖啡因的能量衝擊，或作為治療從腹瀉到疼痛等疾病的傳統藥物。自 1943 年以來，卡痛在泰國被視為具有成癮性而被禁止。案例研究表明，突然停止定期使用卡痛可能會導致戒斷症狀，但人們普遍認為這些症狀比與阿片類藥物相關的症狀要輕微得多。
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馬宗達爾幾年前透過網路搜尋首次瞭解到卡痛。當時，西方已經有關於如何使用卡痛茶來控制疼痛以及減輕劇烈阿片類藥物戒斷反應的故事。這引起了馬宗達爾的注意，他發現了 1970 年代的一些研究，這些研究描述了卡痛的兩種主要精神活性化合物帽柱木鹼和 7-羥基帽柱木鹼以及另一種被稱為帽柱木鹼假吲哚醇的分子的一些基本生物化學，後者是在卡痛發酵時產生的。“我們很興奮，因為它的化學結構與常用的阿片類藥物幾乎完全無關，”馬宗達爾的同事、哥倫比亞大學和斯隆-凱特琳的藥物化學家安德拉斯·瓦拉迪說。
當馬宗達爾和他的團隊開始在實驗室研究這些化合物時，他們意識到所有三個分子都以一種非常規的方式與μ-阿片受體（大腦中三種已知的阿片受體之一）結合。瓦拉迪解釋說，將這種受體想象成一輛“混合動力汽車”的起動機，而與之結合的阿片類藥物則像是鑰匙。嗎啡等典型的阿片類藥物會啟動“電動機”，從而產生所需的止痛效果。但它也會啟動“汽油發動機”，從而引起負面的副作用。卡痛中的帽柱木鹼分子似乎主要啟用“良好”的系統，留下不需要的副作用，但保留了止痛效果。
科學家們一直在嘗試開發具有這種特性的下一代藥物。目前有一種候選藥物，製藥公司 Trevena 的 TRV130，正在進行臨床試驗。斯克裡普斯研究所的生物化學家勞拉·博恩說，這就是讓研究人員對卡痛感到興奮的部分原因，她沒有參與這項工作。“你擁有的[具有這種特性的]化學結構越多，你就越可以說，‘這是它們的正確特徵，讓我們將這些特徵融入我們的藥物開發中。’”
馬宗達爾注意到，發酵卡痛化合物帽柱木鹼假吲哚醇——與大多數其他在研藥物不同——還阻斷了另一種阿片受體，即δ受體。“這就是我們興奮的原因，”馬宗達爾說。過去的實驗表明，δ受體阻滯劑可以減少小鼠的嗎啡耐受性和戒斷症狀。“有跡象表明，δ拮抗作用是好的，”馬宗達爾說。如果帽柱木鹼假吲哚醇既能阻斷δ受體，又能對μ受體產生有利的行為，馬宗達爾說，它可能比科學目前正在研究的任何其他止痛藥都更好。
為了瞭解這些阻斷能力，瓦拉迪每天給小鼠注射兩次帽柱木鹼假吲哚醇，持續一個月。然後，他使用諸如將它們放在熱板上等技術來檢查它們是否能感覺到疼痛。在這樣的實驗中，嗎啡通常會在五天後失去其止痛效果。但在持續劑量服用帽柱木鹼假吲哚醇 30 天后，小鼠仍然表現出對疼痛的麻木。“這是我做過的最令人興奮的實驗，”瓦拉迪說。在其他實驗中，瓦拉迪和馬宗達爾報告說，小鼠表現出很少的帽柱木鹼假吲哚醇戒斷症狀，並且沒有跡象表明它們實際上喜歡服用這種藥物。“[這]是早期承諾它不會上癮，”馬宗達爾說。他的團隊上個月在《藥物化學雜誌》上報告了他們的發現。
瓦拉迪說，他的結果表明，帽柱木鹼假吲哚醇可能具有一種特殊的能力，既能啟用μ受體（可能使其成為一種強大的止痛藥，也能減少成癮性和潛在的致命副作用），又能降低戒斷反應和耐受性。“這是一種雙重打擊，”瓦拉迪說。
雖然尚未在人體上對卡痛化合物進行臨床研究，但哥倫比亞大學的藥理學家安德魯·克魯格爾（他沒有參與瓦拉迪的研究）說，這些結果為更好的定製止痛藥提供了希望。“僅這些化合物可能就已經優於可待因和羥考酮。至少，如果你能消除呼吸[問題]，那麼你就可以挽救數千人的生命，”克魯格爾說。“但是，我們可以調整它們的特性，使其比自然的起點更好。”他補充說，如果研究能夠合法地繼續進行，他們就會這樣做。
美國緝毒署計劃最早於 9 月 30 日將卡痛及其精神活性成分列入該機構最受限制的受控物質類別，即 Schedule I。這將使其與海洛因、搖頭丸和大麻歸為一類。所有 Schedule I 藥物都被認為具有很高的濫用和危害潛力，並且沒有醫療用途。
密西西比大學的卡痛研究人員克里斯·麥柯迪說，科學家可以獲得研究 Schedule I 藥物的許可證，但這些許可證很難獲得，而且會大大減慢研究速度。“我不反對對其進行監管，我只是反對 Schedule I，”他說。“令人沮喪的是，意識到你必須關閉一切，因為我們沒有 Schedule I 許可證。”
目前，包括馬宗達爾在內的其他幾位卡痛研究人員也沒有。“我們將不得不銷燬實驗室中的所有樣品，”克魯格爾說。如果美國緝毒署不採取行動使其永久化，卡痛的緊急排程將在兩年後失效。但克魯格爾認為，要實現這一目標，科學家可能需要進一步證明卡痛在醫學上有用。“我們不太可能在未來兩年內取得任何進展，”他說。
美國緝毒署發言人拉斯·貝爾說，將卡痛及其精神活性成分列入限制最嚴格的藥物類別的原因是為了保護公共安全並阻止濫用。“獨立於美國緝毒署，食品藥品監督管理局已經發布了許多公共衛生警告和進口警報，最近一次是關於 2016 年 7 月，以及他們對卡痛構成健康風險的擔憂，”他說。“它作為一種令人擔憂的藥物，已經出現在我們的雷達上有一段時間了。”
美國緝毒署的一份公告引用了 2014 年至 2016 年間 15 起與卡痛相關的死亡事件，並且也有關於卡痛被濫用的報告。“我的一個[研究]合作伙伴在急診室治療過一些人，他們會溶解然後注射卡痛提取物，”馬薩諸塞大學醫學院的急診醫學教授和卡痛研究員埃德·博耶說。他補充說，大多數這些濫用事件可能還涉及其他物質。
在美國購買的一些卡痛已被發現摻雜了其他化合物，包括氫可酮等常見的阿片類藥物。“人們認為他們得到的是卡痛；他們可能得到任何東西，”馬薩諸塞大學紀念醫療中心的毒理學家卡維塔·巴布說，她沒有參與馬宗達爾的研究。“在死亡方面，只有當它與其他物質混合時，我們才會真正遇到這個問題，”同樣是馬薩諸塞大學的毒理學家艾麗西亞·萊德克說。她沒有參與這項研究。
馬宗達爾說，帽柱木鹼本身似乎是一種相當弱的藥物。在止痛方面，它的效力比嗎啡低約 55 倍。“我喝過卡痛茶，”他說，“我什麼也沒感覺到。”另一種化合物 7-羥基帽柱木鹼的效力比嗎啡強約六倍，但馬宗達爾說，它在植物中含量極少，可能不是未經改變的天然卡痛消費者所體驗到的大多數效果的原因。
美國緝毒署關於卡痛的決定甚至開始引起美國立法者的批評。眾議員馬克·波坎（威斯康星州民主黨）敦促國會簽署一封信，要求美國緝毒署推遲將其列為受控物質。但是，即將到來的禁令讓許多研究人員感到特別痛苦，他們認為已經有充分的證據表明該植物具有明顯的醫療潛力。“這令人沮喪，”博恩說。“我完全理解試圖防止濫用，但它必須是深思熟慮和保護性的。對我們來說，[卡痛]是一種非常有價值的研究工具。”