2004年2月7日，19歲的大學生特蕾西·約翰遜的屍體在一家制藥公司的實驗室裡被發現，她用圍巾吊死在淋浴杆上。約翰遜沒有明顯的抑鬱症跡象，她自殺的原因是個謎。她的死與其他此類悲劇的不同之處在於，她是一項實驗性抗抑鬱藥試驗的物件。製藥公司禮來公司指出，在早期試驗中服用該藥物的另外四名患者也曾自殺。不久之後，在約翰遜的死亡和其他事件的促使下，美國食品和藥物管理局警告醫生，抗抑鬱藥可能會增加兒童和青少年自殺的風險。
約翰遜的死以及FDA的警告突顯了治療兒童抑鬱症的難度。治療方法是否比疾病本身更糟糕？在醫生開始給兒童服用抗抑鬱藥近二十年後，他們仍然無法明確回答這個問題。
格雷厄姆·埃姆斯利是達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心的精神病學家，是最早用抗抑鬱藥治療兒童的精神病學家之一。他的病人——兒童和青少年——正遭受危及生命的抑鬱症的折磨。他希望為他們提供比當時唯一的選擇——談話療法更多的東西。
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百憂解和越來越多類似的後續藥物當時正被證明在治療成人抑鬱症方面有效。但是這些藥物尚未在兒童柔軟的年輕大腦中進行測試。由於缺乏其他選擇而感到沮喪，埃姆斯利和其他人開始無論如何都開這些藥。他們希望收益大於風險——儘管沒有證據支援這一點。
儘管存在未知數，但在 1990 年代，兒童和青少年抗抑鬱藥的使用量激增。馬里蘭大學研究兒童抗抑鬱藥使用情況的研究員朱莉·M·齊託表示，美國約有 150 萬 18 歲以下的兒童正在服用這些藥物。（這個數字來自保險業和醫療補助資料。）
然而，現在的研究表明，自殺只是潛在風險之一。研究發現，類似百憂解的藥物可能會干擾兒童仍在發育中的大腦的正常生長模式。儘管這項研究尚無定論，但服用抗抑鬱藥的兒童可能會用一種精神疾病診斷換取另一種。服用這些藥物的兒童——在某些情況下從學齡前開始——可能會發現短期緩解，然後長大後變成焦躁、焦慮、功能失調的成年人。
塑造神經線路？
阿米爾·拉茲是麥吉爾大學精神病學系臨床神經科學教授，他是少數幾個對兒童和青少年持續使用抗抑鬱藥表示擔憂的研究人員之一。“人類大腦在我們非常年輕的時候呈指數級發展，”他說。“接觸抗抑鬱藥可能會影響或影響大腦的神經線路，尤其是在涉及與壓力、情緒和這些調節相關的某些要素時。”
有問題的藥物，百憂解及其相關藥物——包括西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林等——會影響大腦中神經遞質血清素的水平，血清素有助於在神經元之間傳遞訊號。這些藥物被稱為選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs），因為它們抑制血清素從突觸間隙（神經元之間的空間）中移除，從而使更多的遞質可用於透過神經元受體發揮其作用[參見第 40 頁的方框]。
拉茲認為，干擾兒童體內的血清素是個壞主意。除了作為化學信使外，血清素在生命的第一年還充當生長因子。它促進神經元之間連線或突觸的形成，並且對於成年後獲得對焦慮事件的正常反應至關重要。它也存在於身體的其他部位，在那裡執行各種其他功能。拉茲說，在這些關鍵的發育年中改變血清素的藥物可能會以不可預測的方式改變大腦功能。
不久前，正統觀點是，大腦在童年時期快速生長，大約到 12 歲時，大腦就已連線完畢並準備就緒。無論好壞，那將是你餘生所依賴的大腦。
“這仍然在大學的心理學課程中廣泛教授，”美國國家心理健康研究所的精神病學家傑伊·吉德說。吉德是推翻這一觀點的先驅之一。相反，他們發現的是，青少年大腦仍在不斷發展，至少在 20 多歲中期——甚至更長時間——都在持續變化和改造[參見萊斯利·薩巴赫的《青少年大腦，努力工作》；大眾科學思想，2006 年 6 月/7 月]。
吉德和其他人使用最新的腦部掃描技術表明，灰質——由神經細胞組成——在青春期前經歷了爆發式的過度生產。在青少年時期，一些灰質被修剪掉，因為大腦會丟棄不需要的神經元。一些神經元連線得到加強；另一些則被削弱。例如，一位年輕的鋼琴學生可能會加強她大腦聽覺部分的連線。其中一些相同的連線可能會在數學專業的學生身上消失，而他會加強他大腦中負責抽象數學思維的部分的連線。這是一個神經學上的“用進廢退”的命題。
這個過程尚未完全理解。但是，如果青少年大腦仍在不斷變化——根據外部刺激重塑自身——那麼用影響血清素的藥物——以及誰知道還有什麼——來浸泡它可能是一個非常糟糕的主意，一些研究人員說。
生於百憂解
這不僅僅是一個理論上的擔憂。哥倫比亞大學薩克勒發育精神生物學研究所精神病學教授傑伊·A·金裡奇的一項研究為支援拉茲的觀點提供了證據。
金裡奇使用了基因改造的小鼠，這些小鼠缺乏清除血清素的能力。實際上，它們是“生於百憂解”。他想看看抑鬱症與血清素和去甲腎上腺素（另一種神經遞質）之間的關係。“我們簡單的想法是，這些小鼠看起來會像長期用百憂解治療的小鼠，”金裡奇說。它們應該沒有任何類似小鼠版本的抑鬱症或焦慮症。
金裡奇發現了完全相反的情況。因為他無法與它們談論它們的感受，所以他對小鼠進行了壓力測試。（無法應對壓力是抑鬱症的標誌之一。）他在它們的籠子一側的地板上放了一個小電荷。正常的小鼠會很快學會透過跑到另一側來躲避微小的電擊。這些小鼠沒有。“它們有凍結的傾向，”他說。“它們停留在受到電擊的同一側，或者它們逃跑得慢得多。”這些小鼠——儘管它們一生都像服用百憂解一樣生活——卻患有所謂的焦慮症。
金裡奇承認，小鼠對壓力測試的反應“聽起來離人類的抑鬱症還很遠”。很難想象一隻抑鬱的小鼠——早上無法起床，飽受懷疑和恐懼的折磨，對乳酪失去興趣，並且懷有自毀的黑暗想法。但是小鼠的大腦與我們的大腦非常相似：我們共享一些相同的血清素相關基因。而且神經線路也大致相同。“你可以證明它們行為的變化與抑鬱症患者的變化有一些相似之處，”他指出。
金裡奇認為，也許這些焦慮的小鼠是因為它們的基因被篡改而受苦。為了弄清楚，他重複了這個實驗，這次是在正常小鼠非常年輕的時候給它們服用百憂解。他讓它們長大成年並測試它們的壓力反應。他在 2004 年發表了這兩項實驗的結果。“它們真的崩潰了，”金裡奇說。“這是它們大腦神經線路發生的一些變化。而這發生在百憂解的影響下。”
在小鼠身上發現這些影響與證明同樣的事情發生在人類身上還有很長的路要走。但是，此類動物研究的目的是尋找潛在的問題並提出問題。金裡奇的研究無疑提出了關於兒童抗抑鬱藥安全性的問題。
金裡奇並不是唯一提出此類問題的人。加拿大不列顛哥倫比亞大學的兒科醫生蒂姆·奧伯蘭德在 2005 年 2 月報告說，出生前接觸過 SSRI 的嬰兒對疼痛的敏感度低於未接觸過 SSRI 的同齡嬰兒。目前尚不清楚這一發現與金裡奇的研究有何聯絡，只是它也引起了人們對 SSRI 對發育中的大腦的影響的懷疑。
2003 年 1 月，FDA 報告稱，服用百憂解 19 周的兒童平均比服用安慰劑的兒童長得矮了近半英寸，體重也輕了兩磅。《科學》雜誌援引 FDA 精神藥物評估負責人托馬斯·勞夫倫的話說：“我們不知道這是一種暫時性影響還是會隨著時間的推移而變得更加明顯。” “這就是在兒童中使用藥物的問題之一：我們不知道長期風險。”
診斷是關鍵
然而，即使面對這些證據，許多精神病學家仍然認為，抗抑鬱藥對兒童和青少年的益處遠大於危害。就像德克薩斯州的埃姆斯利一樣，紐約大學精神病學教授、紐約市頂級兒童精神病學家之一哈羅德·科普萊維茨十多年來一直在兒童和青少年中使用 SSRI。“我可能是第一個在臨床上給兒童使用這些藥物的人，”他說。就在幾年前，大多數精神病學家認為他們應該先嚐試對兒童進行談話療法，然後再給他們用藥。但他宣稱，這種情況已經改變了。
他已經看到了未接受治療的青少年會發生什麼。“在他們經歷過一次抑鬱症發作後，他們再次發作的可能性會高出 60%。如果他們發作兩次，他們第三次發作的可能性會高出 90%。隨後的發作更難治療……每位優秀的臨床醫生都會告訴你，不服用藥物的風險大於”服用 SSRI 可能存在的風險。
越來越多的證據支援科普萊維茨的立場。為了準確瞭解抗抑鬱藥在年輕患者中的作用機制，韋恩州立大學兒童和青少年精神病學主任大衛·羅森伯格正在使用腦部掃描器觀察抑鬱症兒童和青少年。“我們看到了大腦化學方面的顯著變化，”羅森伯格說。但不是藥物批評家可能期望的變化。他的研究重點是化學信使穀氨酸。“穀氨酸有點像大腦的燈開關，”他指出。“如果血清素是房間裡的照明，那麼穀氨酸就是開啟和關閉血清素的開關。”
羅森伯格發現，大腦某些部位穀氨酸水平降低與抑鬱症有關。抗抑鬱藥的效果是顯而易見的：治療後，穀氨酸恢復正常，抑鬱症症狀減輕。“如果處方得當，抗抑鬱藥的益處遠大於不使用的益處，”他說。
更重要的是，羅森伯格的腦部掃描顯示，在抑鬱症患者中不使用抗抑鬱藥也可能對大腦產生持久的影響。他發現，未經治療的抑鬱症會侵蝕大腦的重要部位。“在成年人中，患病時間越長，杏仁核、海馬體和顳葉區域的灰質就越少，”他說。所有這些大腦區域都與思維和學習有關。初步結果表明，兒童和青少年也可能如此。
羅森伯格謹慎地說，只有在抗抑鬱藥處方得當時，益處才大於潛在的危害。“如果診斷不準確，抗抑鬱藥可能會很危險，”羅森伯格說。“如果你沒有真正的臨床抑鬱症，卻在服用抗抑鬱藥，那麼最好的情況可能是沒有幫助，最壞的情況可能會造成很大的傷害。”
這對兒童來說尤其是一個問題，因為許多兒童被誤診。科普萊維茨說，青少年抑鬱症很難診斷，因為它看起來像是類固醇上的青春期。患有抑鬱症的成年人通常會意識到自己有問題，並且他們想解決它。兒童和青少年很少要求看精神科醫生。他們必須被哄騙、勸誘或以某種方式誘騙到精神科醫生的辦公室。而到達那裡只是問題的一部分。除了科普萊維茨等專家外，精神科醫生——甚至是兒童專家——在診斷抑鬱症方面也不是很擅長。家庭醫生和兒科醫生——他們開出大部分抗抑鬱藥——更糟糕。通常，診斷是透過反覆試驗做出的。醫生嘗試一種藥物。如果不起作用，他們會開另一種藥物，直到他們找到有效的東西。
對於想要研究抗抑鬱藥對兒童長期影響的科學家來說，像科普萊維茨和埃姆斯利這樣的臨床醫生的患者是最好的資源，他們是最早接受抗抑鬱藥治療的兒童之一。如果從小就服用 SSRI 的兒童能夠成長為沒有重大心理問題的年輕人，那麼也許所有的擔憂都是徒勞的。埃姆斯利繼續跟蹤他 15 年前首次給予抗抑鬱藥的一些患者。這些患者尚未經過嚴格檢查，但根據粗略檢查，他們似乎沒事。“就任何明顯的事情而言，我們沒有看到任何發育問題的證據，”他說。
埃姆斯利尚未對這些百憂解長大的兒童進行正式研究。如果這些藥物引起大腦發育的細微但重要的變化，他很容易錯過它們。為了確保他們是健康的，他需要將他們與對照組進行比較——未在兒童時期服用百憂解的類似年輕人。如果這些患者在年輕時沒有服用百憂解，他們現在的情況可能會更糟。但是，在沒有正式研究的情況下，這是不可能知道的。而且這是一個難以研究的問題：對於需要藥物的兒童來說，不給他們可能有效的藥物是不道德的，而對於不需要藥物的兒童來說，給他們藥物也是不道德的。
埃姆斯利認為，在仍在發育的年輕大腦中使用抗抑鬱藥實際上可能會阻止抑鬱症的神經線路發展。“在非常早期的年齡段，你可能會影響神經遞質的發育方式，”他說。對於兒童，“你可能不會看到在成人身上看到的相同副作用。”
另一個令人鼓舞的訊息出現在 4 月，匹茲堡大學的研究人員回顧了 27 項關於兒童和青少年抗抑鬱藥的研究，並得出結論，益處遠大於風險。研究人員呼籲 FDA 重新考慮其關於兒童和青少年抗抑鬱藥使用的警告。
這些問題可能需要數年才能解決。與此同時，埃姆斯利和其他人將繼續在兒童中使用 SSRI——因為他們擔心另一種選擇。兒童未經治療的抑鬱症是一種禍害，不僅折磨著他們，也折磨著他們的父母、兄弟姐妹、老師和朋友。它將童年變成了一場黑暗的、內在的生存之戰。精神病學家並不是唯一主張繼續使用抗抑鬱藥的人；他們的許多患者和患者的父母也在尋求這些藥物。“似乎，”埃姆斯利說，“抑鬱症的影響，我們所能判斷的最好情況是，大於治療的影響。”科普萊維茨同意。“目前，”他說，“青少年抑鬱症的最佳治療方法是類似百憂解的藥物。”