我們大多數人都記得高中生物學的兩件事：線粒體是細胞的動力工廠，以及我們從父母雙方那裡繼承穩定的染色體組。 這兩個不證自明的道理都只是部分正確。線粒體遠不止產生能量，它們還壓縮和傳輸有關細胞狀態的資訊。 我們的染色體雖然安全地安置在細胞核內，但也遠非穩定。 來自另一條染色體，甚至病毒的一段遺傳密碼可以嵌入到DNA鏈中，從而改變它以及我們的運作方式。
線粒體起源於一種古老的細菌，這種細菌在數百萬年前被一個祖先細胞吞噬，大多數複雜生命都由此細胞衍生而來。* 作為生物，它們有自己的基因，稱為線粒體DNA（mtDNA）。 從 1960 年代開始，研究人員首先在小鼠身上，然後在酵母和人類身上證明，mtDNA片段也能以某種方式跳入染色體，並將這些插入片段命名為核線粒體DNA片段，或 numts（發音為“new mites”）。 2022 年，劍橋大學的 Patrick Chinnery 及其同事編目了numts超過 60,000 名人類的 numts，發現大約每 4,000 次出生就會產生新的 numts。 我們所有人的染色體中都攜帶著從祖先那裡繼承的 numts。
然而，在 2024 年，密歇根大學的 Weichen (Arthur) Zhou 和 Ryan Mills，以及當時在我哥倫比亞大學實驗室的 Kalpita Karan，與我及其他研究人員合作，取得了一項驚人的發現。 Numtogenesis，即新 numts 的形成，不僅發生在數千年間，而且可能在一個人的一生中發生多次。 在人類細胞培養物中，numtogenesis 在數天到數週內發生。 此外，numts 似乎特別集中在大腦中，並可能影響我們的壽命。
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這些開創性的研究始於拉什大學醫學中心，神經科學家 David Bennett 領導的團隊在那裡對來自 1000 多個大腦樣本的 DNA 進行了測序，這些樣本來自參與衰老長期研究的個體。 透過掃描這些資料，Zhou、Mills、Karan 及其同事發現，腦細胞中的染色體有許多 numts。 令人驚訝的是，前額葉皮層，即高階理性思維的所在地，這些入侵片段的濃度特別高。 並且前額葉皮層中 numts 較多的人壽命更短。 認知正常的人每增加一個 numt，壽命最多縮短五年。（在患有阿爾茨海默病引起的痴呆症患者中，numts 似乎無關緊要：他們的死亡年齡與他們前額葉皮層中擁有的 numts 數量無關。）
之前所有對 numts 的搜尋都是使用來自血液樣本的免疫細胞進行的； 這就是科學界幾十年都錯過了這個驚人事實的原因。 血液免疫細胞會進行持續的質量控制，因此只有最好的細胞才能存活下來進行測序。 據推測，攜帶 numts 的免疫細胞會被消除——或者 numts 可能根本不會在免疫細胞中發生。 在大腦中，不良神經元無法如此容易地被丟棄，這可能就是為什麼來自 numts 的基因組改變的神經元持續存在足夠長的時間以進行 DNA 測序的原因。
您可能想知道這些 mtDNA 片段最初是如何進入細胞核的。 我們現在知道，線粒體有許多方法可以釋放它們的 DNA到宿主細胞周圍的細胞質中。 一旦進入細胞質，mtDNA 片段就可以透過細胞核壁上的孔進入細胞核，或者如果細胞分裂，則可以在包膜溶解和重新組裝時滲入。 無論哪種方式，mtDNA 的釋放似乎都是一個由線粒體控制的過程。
Numts 會對健康產生不利影響這一事實也許並不令人驚訝。 逆轉錄轉座子，即從一條染色體跳到另一條染色體的基因片段，會引發炎症，並可能導致衰老。 2017 年，阿拉巴馬大學伯明翰分校的 Keshav K. Singh 等人表明，numtogenesis 在癌細胞中加速，並可能導致癌症形成。
但是，新 numts 在正常細胞中產生的速度有多快？ 為了解決我們小組 2024 年研究中的這個問題，Karan 使用了 Gabriel Sturm 開發的細胞壽命研究資料庫，該資料庫對來自不同個體的細胞進行體外培養，並在細胞衰老過程中進行觀察。 她發現，培養的人類細胞平均每 13 天積累一個新的 numt——這是一個驚人的速度。 將細胞從體內取出加速了衰老的多個標誌，這可能解釋了為什麼 numtogenesis 在細胞培養物中發生得如此之快。
我們還發現，壓力會加速 numtogenesis。 Sturm、Natalia Bobba-Alves（當時在哥倫比亞大學）、我以及我們的同事於 2023 年發表的研究表明，由細胞內能量不足引起的“能量”壓力會損害線粒體的健康。 Karan 發現，當線粒體功能失調時，例如線上粒體疾病患者（以及在患有糖尿病和其他代謝紊亂的人中，程度較輕）中發生的情況，培養物中的細胞積累 numts 的速度最多快 4.7 倍。 線粒體缺陷的細胞大約每三天出現一個新的 numt。
這些發現表明，壓力可能以一種新的方式影響我們細胞的生物學：使線粒體更可能釋放 mtDNA 片段，然後“感染”染色體。 它們還增加了一種線粒體塑造我們健康的方式，超越了能量轉化：直接改變我們基因組的序列。 Numtogenesis 可能有助於加速進化，以此作為對壓力的反應。
最重要的是，鑑於大腦中 numts 較多的人壽命更短，我們還必須將 numtogenesis 新增到可能影響我們壽命的機制列表中。 線粒體確實為我們提供能量和生命，但它們也可能導致我們生命內在火焰的黯淡。
*編者注（2025 年 1 月 13 日）：這句話在釋出後經過編輯，以更正對從祖先細胞衍生而來的生命的描述。