食品和藥物管理局很少被指責為過於透明。但在 9 月下旬，該機構似乎過度分享了資訊。為了實現“最高程度的透明度”，FDA 導致四家生物技術公司的股價暴跌。 нервные 交易員在篩選該機構提供的零散的、不結合上下文的資訊後，拋售了他們的藥品股票，引發了一場短暫但殘酷的暴跌。
本不應該那樣發生。FDA 嘗試透明化的舉措遠非革命性的；它只是釋出了一個藥物副作用資料庫的網路介面，該資料庫被稱為 FDA 不良事件報告系統 (FAERS)。FAERS 不僅已經公開，儘管形式上使用者友好性稍差，而且該資料庫還很混亂、不結合上下文，並且容易受到各種偏見和錯誤的影響，幾乎不可能正確解讀。公眾不應該對此感到非常興奮；FAERS 肯定不是一個足夠精確的工具，可以告訴市場投機者是否應該拋售股票，就像大錘不是一個足夠精確的工具來截肢一樣。然而，在 FDA 宣佈新的介面後不久，四家公司——Sarepta Therapeutics、Ionis Pharmaceuticals、Biogen 和 Acadia Pharmaceuticals——的股票暴跌。
具有諷刺意味的是，這場血洗的根本原因是 FDA 在某些關於藥物效能的重要資料方面的不透明。關於患者服用藥物時出現的不良事件的資料。可以讓我們深入瞭解臨床研究人員尚未公開的要素的資料。甚至暗示關鍵藥物試驗中存在研究不端行為的資料。該機構拒絕釋出這些資料，但沒有這些資料，公眾就無法就是否服用某種藥物做出明智的決定。理由是：這樣做可能會損害製藥公司。FDA 的拒絕生動地展示了該機構如何感到有義務保護企業機密，即使以犧牲消費者安全為代價。這與透明度恰恰相反，而且在 FDA 的案例中，這可能會危及人們的生命。
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FDA 每天都處於做出生死攸關決定的艱難境地。無論該機構多麼出色，有時它會做出錯誤的決定，美國人將面臨風險甚至死亡。
然而，當事情出錯時，通常很難準確地弄清楚發生了什麼。FDA 長期以來以不透明而聞名；即使是擁有傳票權的國會議員，也對該機構拒絕提供可能有助於揭示糟糕決定背後真相的基本資訊感到沮喪。十年前，愛荷華州參議員查爾斯·格拉斯利在調查 FDA 在批准一種危險藥物時做出錯誤決定的案件時表示，FDA 提出了“各種藉口”來阻止釋出所要求的檔案
“[衛生與公眾服務部]和 FDA 表示……他們對金融委員會的 Ketek 調查做出了回應，因為他們向委員會提供了數百萬頁檔案。但他們提供的只是數量，而不是質量。
“例如，他們交付了數百頁僅標記為‘已刪除 57 頁’或‘已刪除 43 頁’的檔案……其他檔案整頁、整段或整句被塗黑，但沒有解釋扣留或塗黑了什麼以及為什麼。事實上，FDA 以不同的方式塗黑了一些相同的檔案，甚至塗黑了我自己寫給他們的關於另一件事的信函……”
像我這樣的記者在報道 FDA 時也遇到了類似的障礙。（例如，當我試圖調查該機構如何處理一起大規模欺詐案件，該案件破壞了許多批准背後的資料時，該機構拒絕公佈受影響藥物的名稱。）有時，該機構不僅在釋出其發現的藥物問題資訊方面行動遲緩，甚至願意向公眾保證後來被證明是危險的產品。因此，公眾不能依賴 FDA 釋出所有重要的資訊，而該機構用來做出決定的客觀資料對於理解 FDA 的決策過程以及它是否做出了好的或壞的決定都變得非常有價值。
碰巧的是，過去幾年最具爭議的決定之一與 9 月份股價暴跌事件中涉及的公司之一 Sarepta 有關。2016 年 9 月，FDA 決定批准 Sarepta 的第一種藥物 eteplirsen。Eteplirsen 是一種巧妙設計的化合物，旨在幫助某些患有杜氏肌營養不良症 (DMD) 的患者，這是一種會襲擊幼年男孩的致命疾病。
最初，FDA 的回答是應該拒絕該藥物，但該機構藥物評估和研究中心負責人珍妮特·伍德科克推翻了 FDA 自己的審查團隊的意見，這是一個非常不尋常的步驟，並宣佈應該允許該藥物上市。從那時起，eteplirsen 就籠罩在陰雲之下，因為第三方，如保險公司、醫生和獨立研究人員，都在試圖弄清楚該藥物是否真的有效。
該機構釋出了數千頁關於 eteplirsen 的資訊，但我知道這些頁面中缺少許多關鍵資訊——這些資訊可能有助於確定該機構是否基於有缺陷的臨床試驗和不當的行業影響批准了一種完全無效的藥物，或者是否存在對 eteplirsen 的安全性和有效性的不公正懷疑。
去年五月，我根據《資訊自由法》起訴 FDA，以更好地瞭解 eteplirsen 的決定；該訴訟旨在迫使該機構釋出關於該藥物和 FDA 決定的資訊。去年年底，該機構釋出了數千頁以前未公開的關於 eteplirsen 及其批准的檔案。儘管 FDA 公開了大量檔案，但該機構仍然遠非透明。這些檔案中最引人注目的不是 FDA 正在釋出的資訊，而是它拒絕釋出的資訊。
例如，在幾份檔案中，經常遇到的不良事件——治療期間發生的副作用和其他負面後果——有時會被塗黑。在某些情況下，其他來源為我們提供了一些關於這些不良事件可能是什麼的線索。例如，一份檔案指出，“最常報告的[不良事件]包括手術疼痛、口咽疼痛、[已編輯]、咳嗽、鼻塞和肢體疼痛。”幸運的是，在一個幾乎相同的已編輯部分下方的表格完好無損，它暗示審查部分來自以下內容：低鉀血癥（鉀水平低）、嘔吐、“平衡障礙”、頭痛、發燒、背痛或某種型別的血栓，稱為血腫。（嘔吐和平衡障礙被列為 eteplirsen 標籤上可能的副作用。）但在其他情況下，幾乎不可能弄清楚 FDA 試圖阻止我們看到什麼：一項後續研究中不良事件的更新列表顯示，“最常經歷的[不良事件]是手術疼痛[已編輯]。”檔案中還刪除了可能表明腎臟問題和與血栓相關的問題的指標。
FDA 必須做出積極的決定，阻止公眾看到檔案中那些黑條背後的內容。而且 FDA 似乎不僅決心阻止公眾全面瞭解 eteplirsen 科學案例的副作用。
藥物批准圍繞患者在關鍵臨床試驗中相對於所謂的結局指標的表現展開。結局指標是衡量患者改善程度的標尺。對於像 DMD 這樣的肌肉萎縮疾病，有很多可能的指標可供選擇：患者 6 分鐘能走多遠、跑 10 米需要多長時間、從地板上站起來需要多長時間等等。但至關重要的是提前選擇這些標尺並公佈所有這些標尺的結果；否則，可能會透過“結局切換”來作弊。透過隱藏不顯示良好結果的結局指標，僅釋出顯示良好結果的結局指標，很容易使一種毫無價值的藥物看起來有效。這就像瀏覽一副撲克牌，只選擇你想要的牌一樣；你每次都保證獲得同花大順。
Eteplirsen 研究人員觀察到至少九個旨在衡量患者肌肉力量和張力的結局指標。至少其中兩個指標的結果已被埋沒：它們在同行評審的文獻中缺失。這並不意外；製藥公司和研究人員一直都在這樣做。但令人驚訝的是，FDA 會合謀隱藏被埋沒的結局。該機構審查了所有提及這些測量結果以及消失的結局指標名稱的內容。
幾乎所有提及這兩個指標的內容都被塗黑了。表格：已審查。Sarepta 對這些結局指標的評估：已審查。甚至目錄：已審查。
從其他來源，我已經能夠拼湊出兩個缺失的結局指標是“九孔釘測試”，其中患者在將釘子放入孔中時進行計時，以及“最大自願等長收縮測試”或“MVICT”，它測量患者拉動帶子的力量。這些測試的結果無處可尋，即使它們已經在 Sarepta 手中多年。我對這些缺失測量結果的所有請求——來自研究人員和 Sarepta 本身——都被拒絕了。即使 eteplirsen 研究人員顯然在去年 10 月的會議上以海報展示的形式“展示”了這些結果——就在 FDA 開始移交檔案以回應我的訴訟後不久。（同一會議上展示的另一張海報在 Sarepta 的網站上，但沒有關於缺失結局指標的內容。）明智的猜測是，九孔釘測試和 MVICT 的結果已被編輯，因為它們損害了 eteplirsen 的事業，而不是幫助了它。
結局切換的更多證據與每位患者肌肉中發現的某些型別白細胞的數量有關，這些白細胞稱為 CD3、CD4 和 CD8 細胞。目前尚不清楚研究人員的確切想法，因為 Sarepta 在國家臨床試驗註冊網站上對這一“關鍵次要療效終點”的描述含糊不清。但我們確實知道，在 2011 年 7 月試驗開始和 2015 年 7 月試驗結束三年後的某個時候，“關鍵次要療效終點”已神秘地變成了一項步行測試；白細胞結局指標無處可尋。（eteplirsen 試驗的首席研究員和 Sarepta 都不願回答有關結局指標是什麼或結果是什麼的問題。）FDA 知道答案，但它沒有透露：對這些白細胞進行分析的主要參考文獻往往會在結果應該出現的地方有一個大的審查文字塊。
結局切換是研究人員和製藥公司扭曲臨床結果周圍環境，使藥物看起來比實際更有效或更安全的一種方式。FDA 的工作應該恰恰相反——對抗行業扭曲的科學，並提供客觀的安全性和有效性衡量標準，以幫助醫生為患者做出最佳選擇。然而，當涉及到 eteplirsen 時，FDA 完全站在行業一邊，與公眾利益背道而馳。
即使在涉及公開欺詐指控時也是如此。我的訴訟中最令人震驚的檔案之一是一系列電子郵件，其中一位 FDA 審查員暗示 Sarepta 或 eteplirsen 研究人員可能正在操縱和歪曲科學影像。最令人擔憂的是所謂的蛋白質印跡。
科學家使用蛋白質印跡（拍照後看起來像一堆凌亂的條紋）來衡量樣品中蛋白質的型別和數量。蛋白質印跡影像在醫學和生物學文獻中無處不在，但由於它們是如此簡單的影像，因此很容易偽造，而且印跡欺詐非常普遍。
eteplirsen 研究有蛋白質印跡——這些影像引起了一位重要的 FDA 審查員的關注：“似乎有理由擔心資料被歪曲，”他寫道。顯然，他擔心這些影像具有誤導性，甚至可能以不適當的方式被操縱。
全國兒童醫院兒科醫生兼 eteplirsen 首席研究員傑瑞·門德爾否認了操縱影像的指控。“這些研究經過了 FDA 審查/審計[並且藥物已獲得批准]，文章經過了同行評審，”他在一封電子郵件中寫道。Sarepta 拒絕討論任何不當行為的指控。
誰是對的？無法判斷。在沒有檢視原始的、未經處理的蛋白質印跡影像並將它們與已釋出的影像進行比較的情況下，我們無法判斷是否存在科學不端行為。門德爾沒有回應索取這些未經處理影像的請求。Sarepta 也沒有回應。
但這些原件也在其他人手中。FDA 擁有它們，並且為了獲得它們經歷了一場激烈的鬥爭。經過我的律師的廣泛談判，FDA 交出了這些檔案——就在這篇文章即將付印的當天早上。目前尚不清楚這些指控是否屬實，但很明顯，FDA 肯定沒有引起公眾對這個問題的注意；相反，當受到壓力時，該機構官員否認了任何不當行為的嫌疑。（另一位審查員在 eteplirsen 獲得批准後不久表示，他認為這個問題是“馬虎的科學”而不是不當行為。）而且 FDA 似乎正在積極扣留類似的資料：原始影像所在的另一個地方被編輯了，分析的主要部分也被編輯了，這些部分可能會揭示資料是如何處理的。FDA 不會發布它們。
為什麼 FDA 這個試圖變得更加透明的機構會阻止結局切換的證據，甚至隱藏提及藥物副作用的內容？原因有點複雜，但歸結為一個簡單的原則：FDA 拒絕釋出這些資訊是因為它可能會損害 eteplirsen 的製造商 Sarepta。
FDA 已宣告，已編輯的部分代表“從某人處獲得的商業秘密和商業或財務資訊，以及特權或機密資訊”。在這種特定情況下，這往往意味著釋出這些資訊將對向 FDA 提交資訊的公司造成“實質性的競爭損害”。
在釋出檔案之前，該機構允許 Sarepta（該公司正在介入我對 FDA 的訴訟）提出它認為會造成此類損害或因其他原因免於釋出的編輯建議。果然，Sarepta 認為釋出某些不良事件和終點將損害 Sarepta 並幫助其競爭對手。（例如，Sarepta 目前的立場是，釋出使用了哪些終點，更不用說測試結果了，將給“競爭對手提供寶貴的資訊”。）如果該機構不同意——如果它不認為 Sarepta 是正確的——它仍然會被法律要求釋出這些資訊，或者至少提出一個不同的理由來解釋編輯的原因。因此，從表面上看，FDA 認為在這些情況下發布這些資訊會損害 Sarepta，並拒絕交出這些資訊。
這就是問題的癥結所在。FDA 正在阻止獲取關於 eteplirsen 的非常基本的資訊——審查副作用並隱藏缺失結局指標的證據——因為釋出這些資訊會損害 Sarepta。（FDA 拒絕回答我的任何關於其行為的問題，理由是訴訟是原因。）公眾瞭解藥物真相的興趣低於保護公司免受損害的興趣。
這對我們對 FDA 以及它允許上市的藥物的信心是有害的。eteplirsen 臨床試驗中可能根本不存在科學不端行為的案例。我們可能已經瞭解了該藥物的所有重要副作用。見鬼，甚至可能被審查和缺失的結局指標加強了該藥物有效性的理由，而不是削弱了它。但 FDA 願意將關於藥物效能的如此基本的資訊視為“商業秘密”或“機密商業資訊”，並阻止公眾檢視，這意味著我們不會——也無法——知道。FDA 的每一項決定都籠罩著不確定性的陰霾。
而這最終是 9 月底股市暴跌的導火索。當 FDA 使其不良事件資料庫更易於搜尋時，投資者立即開始搜尋該資料庫，並發現了一些看似可怕的死亡和傷害報告，這導致了對某些藥物——在 Sarepta 的案例中，是對 eteplirsen——的信心喪失。（Sarepta 的股票後來有所回升。）即使這些不良事件報告對於評估藥物的安全性不是很有用，但每一點新的資料都可能給資訊匱乏的市場帶來寒意。
如果 FDA 在服務公眾利益方面更加嚴謹——分享關於不良事件、終點切換甚至欺詐暗示的所有資訊——市場就不會如此依賴不良事件資料庫中嘈雜且難以解讀的資料。公眾會對一個真正透明的 FDA 比對一個願意將此類資訊稱為“商業秘密”或“機密商業資訊”並將其隱藏起來的 FDA 更有信心。
換句話說，不可能信任一個更關心藥物對公司的副作用而不是對患者的副作用的機構。
自本文發表以來，食品和藥物管理局向作者的法律團隊釋出了更多部分的檔案。透過這些釋出，FDA 和 Sarepta 不再編輯表明服用 eteplirsen 的患者經歷了低鉀血癥（鉀水平異常低）或研究該藥物的研究人員測量了患者在所謂的九孔釘測試和 MVICT 肌肉測試中的得分的跡象。但是，該機構仍在編輯這些測量結果顯示的內容，以及檔案中描述結局指標和不良事件的其他要素。
該機構釋出了 FDA 審查員發給同事的電子郵件隨附的影像，其中寫道“似乎有理由擔心資料被歪曲”，這與 eteplirsen 有關。這些影像似乎支援了審查員的說法，即原始凝膠中的影像似乎並不總是與其在 Sarepta 時任執行長 Ed Kaye 於 2011 年的公開演講中所謂的等效影像相對應。
連結
經歷低鉀血癥：https://www.documentcloud.org/documents/4378447-Seife-Production-2018-02-06.html#document/p1/a404351
九孔釘測試和 MVICT： https://www.documentcloud.org/documents/4378447-Seife-Production-2018-02-06.html#document/p34/a404354
這些測量結果顯示的內容：https://www.documentcloud.org/documents/4378447-Seife-Production-2018-02-06.html#document/p26/a404353
影像： https://www.documentcloud.org/documents/4378448-Seife-Production-Farkas-images.html
公開演講： http://www.parentprojectmd.org/site/DocServer/F04_Kaye.pdf?docID=16276