為了滿足對巧克力的渴望，老鼠會冒著死亡的風險嗎？
我最近發現了答案。在我的實驗室裡，我們讓老鼠可以無限量地獲取它們的標準食物，以及一個裝滿美味、高熱量食物的迷你自助餐廳：香腸、芝士蛋糕、巧克力。老鼠減少了對健康但清淡食物的攝入，轉而幾乎只吃自助餐食物。它們體重增加了。它們變得肥胖。
然後，我們在老鼠進食時發出警告——透過閃爍燈光——它們會受到難受的電擊。吃清淡食物的老鼠會迅速停止並爬開，但肥胖的老鼠卻一次又一次地繼續狼吞虎嚥地吃著豐盛的食物，無視它們已經被訓練成害怕的警告。它們的享樂慾望壓倒了它們基本的自我保護意識。
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我們的發現與劍橋大學的巴里·埃弗裡特之前的一項試驗相呼應——只是他的老鼠對可卡因上癮。
那麼，肥胖的老鼠對食物上癮了嗎？儘管有負面後果，但無法抑制某種行為是成癮的常見特徵。科學家們在某些人身上也發現了類似的強迫症。幾乎所有肥胖的人都說他們想少吃點，但即使他們知道這樣做會對健康或社交產生令人震驚的負面影響，他們仍然暴飲暴食。研究表明，暴飲暴食會刺激我們大腦中的獎勵系統——在某些人身上，這種刺激非常強烈，以至於它壓倒了大腦告訴他們吃飽後停止進食的能力。與酗酒者和吸毒成癮者一樣，他們吃得越多，就越想要吃。無論暴飲暴食在技術上是否是一種成癮，如果它以相同的方式刺激與吸毒相同的腦回路，那麼降低獎勵系統的藥物可能有助於肥胖者少吃。
可疑的激素
直到 20 世紀 90 年代初，社會才將肥胖僅僅視為一種行為障礙：超重的人缺乏意志力和自制力。從那時起，至少在科學界，這種觀點發生了巨大的變化。
意見的第一次轉變源於緬因州巴爾港傑克遜實驗室的道格拉斯·科爾曼和洛克菲勒大學的傑弗裡·弗裡德曼的開創性工作。對兩種基因容易肥胖和糖尿病的小鼠品系的實驗確定了是什麼驅使小鼠暴飲暴食。研究人員發現，其中一個品系在脂肪細胞中存在基因缺陷，這些脂肪細胞分泌一種叫做瘦素的激素。小鼠和人類一樣，通常在飯後分泌瘦素以抑制食慾並防止暴飲暴食。肥胖小鼠缺乏瘦素——並且食慾永不滿足。研究人員後來發現，第二個品系的小鼠肥胖是由其對瘦素做出反應和調節其作用的能力的基因缺陷引起的。這些發現似乎清楚地表明，激素調節食慾，因此也調節體重。激素失衡可能導致暴飲暴食；事實上，肥胖在某些具有瘦素基因缺陷的人類家庭中非常猖獗。
然而，兩項觀察結果表明，將肥胖視為激素紊亂過於簡單化。首先，在美國和其他地方，只有少數肥胖者存在與食慾相關的激素的基因缺陷。其次，我們預計肥胖者的血液測試會顯示，要麼抑制食慾的激素水平較低，要麼增加食慾的激素水平較高。然而，事實恰恰相反。肥胖個體通常具有反常的高水平食慾抑制激素，包括瘦素和胰島素。
這就是食物成癮概念發揮作用的地方。控制食慾的激素會影響下丘腦中神經元的某些通路——進食迴路。它們還會影響大腦中控制獎勵感覺的系統，這完全說得通。如果您已經很多小時沒有進食，您將花費大量的時間、精力和金錢來獲取食物——而且它會非常美味！正如老話所說，“飢餓是最好的調味品。”
在飢餓時期，激素會增強大腦中與食物相關的獎勵迴路的反應性，尤其是在紋狀體中。紋狀體含有高濃度的內啡肽——增強愉悅感和獎勵感的化學物質。
當您進食時，您的胃和腸道會釋放抑制食慾的激素，從而減少由紋狀體和獎勵系統的其他組成部分觸發的愉悅訊號。這個過程使食物看起來不那麼有吸引力，您可能會將活動從進食轉向其他追求。控制食慾的激素部分透過調節進餐的愉悅體驗來控制進食。
然而，一些現代、美味的食物——脂肪和糖分密集，而且通常在視覺上很吸引人——對獎勵系統的影響足夠強烈，以至於可以Override抑制食慾的激素，從而促使我們進食。這些食物啟用我們的獎勵迴路的能力比瘦素關閉它們的能力更強大。我們所有人都經歷過這種效應：您剛剛吃完一頓豐盛的晚餐，不可能再吃一口了。然而，當巧克力蛋糕出現時，您可以奇蹟般地“找到空間”來吃最後一口——這一口恰好是當天熱量最高的。
問題就在這裡。我們進化出了一種高效的大腦系統，透過發出進食時間和停止進食時間的訊號，來幫助維持健康和一致的體重。但高度美味的食物通常會Override這些訊號並導致體重增加。
我們的身體透過提高血液中瘦素和胰島素等抑制食慾的激素水平來應對Override，隨著體重的增加，激素水平越來越高，但隨著身體對這些激素的作用產生耐受性，激素的效果逐漸降低。此外，布魯克海文國家實驗室和俄勒岡研究所的研究人員進行的大腦成像研究表明，超重個體的獎勵系統對食物的反應較弱，即使是對垃圾食品也是如此。這些受抑制的獎勵迴路會使情緒低落。一個人如何克服這種低落？透過吃更多美味的食物來獲得暫時的提振，從而使迴圈永久化。肥胖個體可能會暴飲暴食，只是為了體驗瘦人從較少食物中獲得的相同程度的快樂。
看來，肥胖並非由缺乏意志力引起。也並非總是由激素失衡引起。至少在某些情況下，肥胖可能是由享樂性暴飲暴食引起的，這種暴飲暴食劫持了大腦的獎勵網路。就像成癮性藥物一樣，暴飲暴食在大腦的獎勵中心形成了一個反饋迴路——你消耗得越多，你就越渴望，你就越難滿足這種渴望。
但這是否使享樂性飲食成為一種癮？
耐受性和復發
濫用藥物，如嗎啡，像食物一樣刺激大腦的獎勵系統。然而，相似之處不止於此。當將嗎啡注射到大鼠的紋狀體中時，即使在已經餵飽的大鼠中，也會引發暴飲暴食。這種反應表明，嗎啡和其他阿片類藥物模仿神經遞質（大腦化學物質）的作用，如內啡肽，內啡肽在大腦中自然產生以刺激進食行為。
那麼，我們可能會預期，阻斷內啡肽作用的藥物可以減少享樂性暴飲暴食。最近的研究表明，內啡肽阻斷劑確實可以減輕人類和齧齒動物在接觸美味食物時獎勵迴路的啟用——受試者吃得更少。阻斷劑還可以減少人類吸毒成癮者對海洛因、酒精和可卡因的使用，這支援了享樂性暴飲暴食和成癮性藥物使用由共同機制調節的觀點。引人注目的是，每天暴飲暴食的老鼠在用內啡肽阻斷劑治療後，表現出與戒斷非常相似的行為，這是吸毒成癮的症狀。這種行為提出了一個非凡的觀點，即享樂性暴飲暴食可以誘發類似藥物依賴的狀態。
這些發現為以下觀點增加了可信度：在某些情況下，暴飲暴食可能與吸毒成癮具有核心特徵。我們在另一種基本神經遞質：多巴胺中看到了同樣的相似之處。所有已知的成癮性藥物都會導致多巴胺釋放到紋狀體中。多巴胺是動機的核心，它促使人們尋求藥物。大多數專家認為，這種作用驅動了成癮的發展，儘管確切的機制仍在激烈爭論中。事實證明，美味的食物也會刺激多巴胺釋放到紋狀體中，從而促使人們專注於獲取和消耗食物。影像學研究表明，肥胖個體的紋狀體顯示出對多巴胺反應遲鈍的受體水平較低，稱為多巴胺 D2 受體 (D2R)。酒精中毒或阿片類藥物、可卡因或甲基苯丙胺成癮的患者也是如此。
我們現在也知道，天生 D2R 水平降低的人患肥胖症和吸毒成癮的遺傳風險更高。這種情況會導致大腦獎勵系統中的活動水平降低，這表明這些人可能會暴飲暴食，只是為了從食物中獲得與沒有 D2R 缺陷的人相同的快樂水平。這些人也往往難以學會避免具有負面後果的行為；參與抑制冒險但有益的行為（例如食用高熱量食物或吸毒）的大腦系統可能無法有效地工作。
我們對大鼠的實驗室研究支援了這一觀點。那些無視電擊警告而食用自助餐食物的肥胖大鼠，其紋狀體中的 D2R 水平降低。我們的研究和其他研究表明，即使成癮大鼠面臨負面後果，吸毒和超重老鼠的享樂性飲食仍然持續存在。許多肥胖個體在不良食物選擇方面苦苦掙扎，以至於他們會自願接受可能危險的手術，例如胃旁路手術，以幫助他們控制飲食。然而，他們經常會復發暴飲暴食並增加體重。
這種沉迷於帶來短期快樂的壞習慣，然後試圖戒除它，最終又復發的迴圈，聽起來令人不安地像吸毒成癮。鑑於最新的研究，肥胖似乎是由滿足大腦獎勵中心——快樂中心——的壓倒性動機引起的。肥胖個體中的激素和代謝紊亂可能是體重增加的結果，而不是原因。
新的治療方法成為可能
肥胖和成癮之間的相似之處導致某些專家表示，這兩種疾病應以相同的方式治療。他們中的一些人建議將肥胖症納入最新更新的《精神疾病診斷與統計手冊》——精神病學的聖經，它提供了診斷精神疾病的指南，稱為《DSM-5》。這一提議在神經科學家和精神病學家之間引發了激烈的辯論，但《DSM-5》的仲裁者最終放棄了這個想法，主要是為了避免在本質上將肥胖者標記為精神病患者。
謹慎可能是必要的，因為儘管存在相似之處，但肥胖和成癮在重要方面有所不同。例如，如果食物會上癮，那麼它肯定包含一些獨特的成分來驅動成癮——垃圾食品的尼古丁，如果你願意的話。佛羅里達大學的妮可·阿維納、已故的普林斯頓大學的巴特利·霍貝爾和其他人的工作為某些脂肪或糖可能負有責任的觀點提供了一些可信度。波士頓兒童醫院的大衛·路德維希的一項小型研究表明，高度加工、快速消化的碳水化合物可能會引發渴望。但總體研究表明，沒有哪一種成分會刺激類似成癮的行為。相反，脂肪和糖的組合，以及熱量含量，似乎最大限度地提高了食物的“享樂性影響”。
包括劍橋大學的希沙姆·齊亞丁、I·薩達夫·法魯奇和保羅·C·弗萊徹在內的其他專家認為，耐受性和戒斷反應在肥胖者身上不像在吸毒成癮者身上那樣發生。他們認為肥胖和吸毒成癮從根本上是不同的。然而，這種觀點是有爭議的。如果肥胖個體必須吃得越來越多才能克服大腦中獎勵網路啟用減少的問題，這聽起來很像耐受性。體重減輕會引發負面情緒和抑鬱，這很像試圖戒除毒癮的前吸毒者所經歷的那樣，這表明戒斷可能正在發生。
其他專家認為，食物成癮的整個概念是荒謬的，因為從某種意義上說，我們都對食物成癮。如果我們不這樣做，我們就無法生存。
我認為肥胖的區別在於，現代高熱量食物會以其他食物無法做到的方式壓倒我們的生物反饋網路。在數百萬年的進化過程中，人類主要關注的不是抑制食慾，而是狩獵、採集或種植足夠的食物以在食物匱乏時期生存。也許我們的進食迴路更擅長在飢餓時激發食物攝入，而不是在飽腹時抑制食物攝入。很容易想象，如果不知道何時才能再次獲得食物，大腦會將暴飲暴食高熱量食物視為非常有益的。也許這種行為不再具有適應性，甚至在食物充足的世界中可能會適得其反。
反對肥胖成癮模型的科學家提出了合理的觀點，我也擔心“成癮”一詞帶有無益的先入為主的觀念。儘管如此，強迫性飲食和強迫性吸毒似乎具有明顯的共同特徵，最明顯的是無法控制消費。科學家們有責任確定這些相似之處是膚淺的還是源於大腦中共同的、潛在的改變。更重要的是確定成癮模型是否有用。除非它幫助我們設計新的治療方法，否則這場辯論只是一場學術演習。
為了使成癮模型具有價值，它應該對治療方案（包括新藥）做出準確的預測。一個例子來自 Arena Pharmaceuticals，該公司最近獲得了美國食品和藥物管理局的批准，可以銷售一種名為 Belviq 的藥物，用於治療肥胖或超重成年人的體重減輕。該藥物刺激一種名為血清素 2C 受體的大腦蛋白質，該蛋白質可減少實驗鼠對尼古丁的渴望。
另一種藥物是利莫那班，該藥物已在歐洲獲得批准，可幫助抑制肥胖個體的食慾。該藥物利用了大麻眾所周知的特性，即增加對食物的渴望——所謂的“munchies”。大麻啟用一種名為大麻素受體 1 的大腦蛋白質，因此研究人員推斷，抑制該受體將減少對食物的渴望。利莫那班正是這樣做的。一個值得注意的副作用是它能夠降低菸草使用者吸菸的慾望。在大鼠中，該藥物還可以降低使用酒精、阿片類藥物和興奮劑（如可卡因）的慾望。
然而，與所有潛在的治療藥物一樣，都需要謹慎。利莫那班在某些個體中引發了抑鬱和自殺念頭。這一發現導致歐洲當局暫停使用該藥物，並促使美國官員不批准該藥物。抑鬱症為何出現仍不清楚。因此，儘管肥胖的成癮模型可能會產生意想不到的治療方法，但這些方法必須經過徹底的審查。
在科學家能夠宣佈暴飲暴食是或不是成癮之前，他們將不得不精確地確定大腦中驅動強迫性吸毒的網路和細胞適應，然後確定相同的機制是否也激發了強迫性食物攝入。可卡因和食物的成癮網路有可能甚至很可能在大腦的不同部位運作，但使用相似的機制。科學家們還將不得不確定常見的基因變異（例如那些影響 D2R 的基因變異）是否會導致吸毒成癮和肥胖。識別這些基因可能會揭示治療這兩種疾病的新藥物靶點。
即使科學家證明肥胖可能源於對食物的成癮，並且我們發現抗成癮藥物可以幫助人們減輕體重，肥胖個體也將不得不與一個現在似乎在美國流行的因素作鬥爭：他們可能會被仍然暴飲暴食的超重家庭成員、朋友和同事包圍，使他們處於與以前相同的困難環境中。正如我們從正在康復的吸毒者和酗酒者那裡瞭解到的那樣，環境線索是渴望和復發的主要原因。充斥著脂肪和誘惑的西方社會將使任何肥胖者都難以戒除。