在過去的20年裡，瓊
* 默默地遭受著持續不斷的自殺念頭的折磨。她在美國東北部擔任特殊教育教師，並幫助照顧家人。然而，日復一日，她都在與沉重的抑鬱症作鬥爭，感受不到快樂或愉悅。除了不斷有精神科醫生推薦各種抗抑鬱治療方法——但所有這些方法都未能緩解病情——瓊一直對自己的病情保密。她說，正是害怕傷害學生或拋棄父親才讓她活了下來。“我真的不知道自己是怎麼活下來的，”她說。
幾年前，瓊迎來了一線轉機。她偶然發現了一項名為氯胺酮的藥物的臨床試驗，該藥物已成功治療了難治性重度抑鬱症患者。她報名參加了。服用一劑後，她在二十年來首次擺脫了自殺念頭。當她在一個晴朗的日子坐在戶外，注意到樹葉看起來是鮮豔的綠色，一隻蜘蛛正在織網時，她意識到這種藥物正在起作用。“聽起來很瘋狂，但通常一切都是陰沉灰暗的，”她說。“沒有什麼能觸動我。”
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抑鬱症是美國最常見的精神疾病之一。2008年的研究表明，每年約有1430萬，即6.4%的美國成年人經歷過重度抑鬱發作。然而，嘗試抗抑鬱藥物的人中只有大約一半人對其有反應。即使有反應，患者也可能需要幾周甚至幾個月才能感到緩解，這對有自殺風險的人來說是一個嚴重的缺陷。相比之下，氯胺酮似乎可以在幾分鐘或幾小時內緩解最嚴重的抑鬱症狀，即使是對其他治療方法效果不佳的患者也是如此。單次劑量的效果在某些患者身上可以持續至少一週。
在過去的幾年裡，氯胺酮的前景在臨床醫生和神經科學家中引發了興奮，但也引發了爭議。氯胺酮是一種受《管制物質法案》管制的 Schedule III 藥物，以 Ketalar 的商品名銷售，主要用作獸醫麻醉劑，特別是用於馬，以及在醫院手術或其他疼痛 процедур 期間用作短期麻醉劑和鎮痛劑。美國食品和藥物管理局尚未批准其用於治療抑鬱症，因為其副作用可能有害。然而，它提供的快速緩解使其與典型的抗抑鬱藥區別開來，它與大腦相互作用的方式也是如此。這些因素結合在一起，使氯胺酮成為抑鬱症研究領域冉冉升起的新星。
熱烈好評
氯胺酮最初於 1960 年代合成，作為苯環利定（更廣為人知的名稱是 PCP 或“天使塵”）的替代品。關於氯胺酮情緒增強作用的軼事報告已在醫學界流傳了 20 多年。與此同時，它作為一種“銳舞”藥物的名聲越來越大，其效果類似於精神活性藥物搖頭丸。根據劑量，服用氯胺酮的人可能會經歷身體、空間和時間狀態的改變；較大劑量可能會引起幻覺和自我消解。
首個氯胺酮治療抑鬱症的對照研究於 2006 年由精神科醫生 Carlos A. Zarate, Jr. 及其在美國國家精神衛生研究所的同事進行。他們對 17 名重度抑鬱症患者靜脈注射了氯胺酮或生理鹽水。平均而言，參與者已經嘗試過六種不同的抗抑鬱方案，但均未成功。
結果超出了所有人的預期。在兩個小時內，一半患者的抑鬱症狀減輕了 50%。到第一天結束時，71% 的患者對該藥物產生了反應——其中三分之一的患者幾乎沒有症狀。一些研究參與者在單次劑量的氯胺酮後持續感到緩解至少一週。“據我們所知，從未有任何其他藥物或軀體治療方法在單次給藥後能產生如此顯著、快速和持久的反應，”首席研究員 Zarate 說。
研究人員在患有雙相情感障礙的患者身上也取得了類似的成功，這些患者在疾病的抑鬱期接受了氯胺酮治療。去年，Zarate 及其團隊發表了一項研究，表明這些患者在接受短時靜脈輸注該藥物僅 40 分鐘後，自殺念頭迅速減少。積極效果持續長達三天，79% 的接受治療的測試患者體驗到了這種效果。
然而，這項工作仍然是新的，該藥物還需要在更多患者身上進行測試，以驗證迄今為止的發現。不同氯胺酮研究的結果差異很大，氯胺酮輸注後一天的陽性反應率低至 25%，高至 85%。部分歧義可能源於為實驗設計一個令人信服的對照組的難度。在氯胺酮輸注期間，患者會立即感到分離和昏昏沉沉，因此挑戰在於讓他們不知道自己接受的是氯胺酮還是安慰劑。西奈山醫院的精神科醫生 James Murrough 說，正在進行的研究中，一些患者將接受一種安慰劑，該安慰劑會引起模擬氯胺酮效果的暫時性反應。
然而，其他科學家認為，氯胺酮的精神活性作用實際上可能緩解抑鬱症。蘇黎世大學精神病醫院的精神科醫生 Franz X. Vollenweider 認為，與裸蓋菇素（某些蘑菇中的精神活性物質）和麥司卡林（從一種中美洲仙人掌物種中提取）一樣，氯胺酮是心理療法的一種有希望的候選藥物，在這種療法中，精神活性物質被用來改變患者的思維。
另類思維
治療患者的臨床醫生並不是唯一熱衷於研究氯胺酮潛力的人。神經科學家稱讚該藥物是 50 年來抑鬱症藥物研究的首次突破，因為氯胺酮在大腦中的作用途徑與大多數抗抑鬱藥不同。傳統藥物旨在提高血清素、多巴胺或去甲腎上腺素的濃度，這些神經遞質在神經元之間傳遞重要資訊。
另一方面，氯胺酮會短暫地用穀氨酸（一種不同的神經遞質）淹沒兩個連線神經元之間的空間，穀氨酸在大腦中含量豐富，對學習和記憶過程至關重要。研究人員仍在試圖確切瞭解氯胺酮對穀氨酸系統的影響如何緩解抑鬱症，但研究表明，與抑鬱症相關的各種大腦區域在給藥後會做出反應。
一種假設認為，氯胺酮可以快速而顯著地增加大腦中因壓力或抑鬱症而導致細胞萎縮的區域中突觸（神經元之間的連線點）的功能和密度。前額葉皮層是複雜決策、學習和記憶必不可少的區域，就是其中一個區域。在抑鬱症患者中，與健康個體相比，前額葉皮層的體積似乎減小，啟用程度降低，並且一個亞區域的神經元上的突觸也更少。耶魯大學 Ronald S. Duman 領導的團隊進行的一項齧齒動物研究發現，氯胺酮導致前額葉皮層中谷氨酸激增，並突然增加了新突觸的形成。Duman 稱讚氯胺酮“就像一種神奇的藥物”。
突觸調整其強度的能力對於健康大腦的功能至關重要，而突觸可塑性的增強可能是服用氯胺酮的患者視角發生明顯變化的神經生物學原因。我們假設抑鬱症與穀氨酸調節大腦的方式失衡有關，當神經遞質淹沒突觸時，它會暫時使系統恢復到健康、平衡的狀態。許多慢性抑鬱症患者都存在穀氨酸缺乏症，我們蘇黎世團隊以及德國馬格德堡奧托·馮·格里克大學的 Martin Walter 的初步研究結果支援了這樣一種觀點，即糾正這種短缺可以使與抑鬱症相關的大腦活動正常化。也就是說，我們觀察到穀氨酸水平的升高導致前額葉皮層對情緒刺激的啟用更加強烈。杏仁核在抑鬱症患者中通常過度活躍，但會變得不那麼敏感。[有關穀氨酸和突觸可塑性的更多資訊，請參閱 Michele Solis 的“癮君子的生命線”；《大眾科學·心靈》，2013 年 3 月/4 月刊。]
抑鬱症患者的前扣帶皮層（額葉中一個對動機和認知控制很重要的區域）中的穀氨酸含量也很低。倫敦帝國理工學院的精神科醫生 James M. Stone 觀察到，健康人類受試者在氯胺酮輸注後僅 30 分鐘內，前扣帶皮層中的穀氨酸濃度有所上升。
當然，穀氨酸的短期升高並不能單獨解釋其抗抑鬱作用。這種積累的發生是因為氯胺酮阻止神經遞質與稱為 NMDA 的受體結合。這種阻斷會導致其他型別的穀氨酸受體受到更強烈的刺激。這種轉變最終也可能增加神經突觸的密度。許多機制很可能有助於重置不僅是單個神經元之間的連線，還有調節情緒的更廣泛的大腦網路之間的連線。
希望之感
儘管在破譯其工作原理方面取得了進展，但目前形式的氯胺酮可能永遠不會發展成為一種公認的抑鬱症治療方法。對氯胺酮成癮者以及將氯胺酮作為派對藥物大劑量服用者的研究發現了一些令人不快的副作用：使用者可能會出現學習和感知問題，以及記憶障礙，在某些情況下可能會發展成嚴重的膀胱炎症。另一個擔憂是，氯胺酮的好處實際上可能相對短暫。西奈山醫生最近的一項研究發現，在 21 名在 12 天內接受最多 6 次氯胺酮輸注的患者中，有 17 名在治療結束後平均 18 天后復發抑鬱症，而當研究結束時，83 天后只有 4 名沒有復發。從積極的方面來看，參與者沒有經歷明顯的副作用。
即使氯胺酮的療效得到更確定的證實，未來的道路仍然不明朗。由於氯胺酮已經上市幾十年了，因此它沒有專利，製藥公司也沒有多少經濟動力去研究該藥物並收集 FDA 批准將其用作抗抑鬱藥。考慮到它的缺點，一些研究人員希望最終能開發出基於氯胺酮化學特性的新的、麻煩更少的藥物。
一些私人診所的醫生已經開始自己動手。例如，紐約市的麻醉師 Glen Zehnder Brooks 最近開設了一家氯胺酮輸注診所，治療在精神科醫生護理下的抑鬱症患者。Brooks 報告說，“看到[患者的]轉變真是太神奇了。”他經常與新澤西州普林斯頓的精神科醫生 Steven P. Levine 合作，後者因向患者提供氯胺酮而聞名。事實上，瓊在參與氯胺酮臨床試驗五年後，透過網際網路發現了 Levine。在每次試驗中，她都做出了積極的反應，然後又復發了，這種模式讓她充滿希望，但也感到沮喪。“你知道你的大腦會對正確的東西做出反應，那麼為什麼我得不到它呢？這是一種絕症。”現在，當她的情緒降到危險的低谷時，她可以安排輸注。
她說，幾十年來，她第一次對未來感到樂觀。