15年來，英國保險公司同意不使用潛在投保人的基因資訊來確定某些人壽保險的資格。這項延期償付有一個關鍵例外。保險商在撰寫某些保單時，可以考慮一個人是否攜帶這種疾病的基因，這種疾病曾經被稱為慢性遺傳性舞蹈病，現在簡稱為亨廷頓舞蹈症。
意識到基因檢測呈陽性後，保險公司就知道，在持續沒有任何干預的情況下，申請人的死因很可能是亨廷頓舞蹈症——這種知識比他們通常考慮的其他因素（如吸菸、飲酒或騎摩托車）更具確定性。攜帶錯誤基因的人可能在壯年時期就開始經歷情緒波動和記憶障礙，通常在 30 歲到 50 歲之間，儘管這些變化可能發生在較晚的時候。然後症狀會惡化，擴大到包括無法控制的運動和痙攣，以及不穩的步態，通常被描述為蹣跚的“舞蹈”。身體會一點一點地失去所有功能，逐漸減慢速度，直到完全不動，這個人最終會屈服於疾病。
研究人員多年來已經瞭解到，一種被稱為huntingtin基因的異常會導致這種疾病。所有人都會攜帶huntingtin基因，因為它在出生前神經系統的發育中非常重要。但這種基因在人與人之間略有不同，這些差異解釋了為什麼有些人會生病，而另一些人則保持健康。
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基因的一個部分包含一個核苷酸三聯體，或“DNA 程式碼字母”——即 C-A-G——連續重複多次。在保持健康的人中，CAG 三聯體的數量在 8 到 35 之間。如果數量更高，個體最終會患上這種疾病，這種疾病以首次描述它的醫生喬治·亨廷頓（George Huntington，1850-1916 年）的名字命名。一個壞基因副本（我們每個人從父母那裡繼承的兩個huntingtin基因之一）足以引起這種疾病，並且受影響父母的每個孩子都有很高的機會（50%）攜帶該基因。由於這種遺傳模式，歐洲和美洲每 10,000 人中就有一人患病。
研究人員也已經知道，亨廷頓舞蹈症的症狀是由於紋狀體和大腦皮層（控制身體運動和高階認知功能的大腦區域）中的神經元死亡造成的。因此，對這種疾病的大量研究旨在確定高重複版本的基因如何造成這種損害，並開發可以阻止症狀無情進展的藥物。
我們的實驗室以及許多其他國家的實驗室都投入了大量精力來開展這些工作。幾年前，在研究過程中，我們中的一些人也對一個更廣泛的問題產生了興趣：為什麼有害版本的基因會代代相傳，而不是被自然選擇淘汰。我們想知道是否有一種生物學上的冒險遊戲在起作用。對於我們的物種來說，擁有大量但也許不是太多的基因重複序列，是否有一些生存或繁殖益處？患有這種疾病的人也會問這個問題；他們明白答案可能不會治癒任何人，但他們仍然想知道。
最近，對這個謎題的調查已經對該基因在人類和其他生物神經系統發育中的作用產生了有趣的見解。事實證明，CAG 重複序列數量的增加似乎可以促進神經元的功能，只要增加不超過疾病閾值。從這個意義上說，亨廷頓舞蹈症與其說是一種遺傳疾病，不如說是一種塑造大腦的進化過程出錯的不幸副產品。一種可能讓我們“更聰明”的基因變化，如果推得太遠，似乎會導致悲慘的後果。這就是亨廷頓舞蹈症的悖論所在。
在開始之初
為了讓我們當前理解該基因在神經系統進化中所起的作用，偵探工作需要研究人員回顧超過十億年前，追溯到人類和一種稱為盤基網柄菌的多細胞變形蟲的祖先出現之時。這些早期生命形式生活在古元古代和中元古代之間，是第一個攜帶該基因的生物，儘管其形式與人類版本略有不同。
盤基網柄菌變形蟲的後代仍然可以在森林地面和腐爛的樹葉中找到，以細菌為食。它們讓當時在柏林馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心的米格爾·安德拉德-納瓦羅及其研究小組能夠在 2009 年搜尋複雜的資料庫並在變形蟲中找到該基因。安德拉德-納瓦羅及其合作者發現，變形蟲的亨廷頓基因（huntingtin的非正式名稱）與人類基因的不同之處在於，它不包含 CAG 三聯體。然而，該基因似乎在該生物生命的一個階段中發揮了關鍵作用，它讓單細胞變形蟲與其他變形蟲結合，形成一個稱為假菌柄體的多細胞實體。
當食物稀缺或環境條件惡劣時，這種變形蟲的集合體比單個變形蟲更能自衛。2011 年，馬薩諸塞州總醫院的邁克爾·邁爾和詹姆斯·古塞拉報告說，該基因調節許多重要的細胞過程，包括盤基網柄菌向多細胞階段的轉變。缺乏亨廷頓基因的單個細胞移動困難，並且無法與其他細胞正常聚集。因此，該基因似乎是需要彼此“社交”才能生存的細胞的關鍵。
事實上，該基因具有許多功能。約翰·霍普金斯大學的一個團隊發現，它控制著變形蟲的繁殖時間，並調節它們對周圍環境刺激的反應，這些刺激促使它們向食物移動。在我們的實驗室中，我們發現盤基網柄菌版本的基因可以保護哺乳動物細胞免受觸發細胞死亡的刺激。
變形蟲先於生命樹在 5.5 億多年前分裂成兩個分支：原口動物（包括昆蟲、甲殼類動物、軟體動物）和後口動物（導致了第一批脊椎動物——魚類、鳥類、兩棲動物、爬行動物、哺乳動物、靈長類動物和現代人類）。只有後口動物繼續在基因中人類致病突變的位置積累 CAG 三聯體。
正如我們在 2008 年發現的那樣，亨廷頓基因開始在稱為棘皮動物（例如海膽Strongylocentrotus purpuratus）的基部後口動物類別中獲得 CAG 三聯體。我們與米蘭大學的一組專門從事生物計算技術的科學家合作，破譯了海膽基因的 DNA 序列，在基因的初始部分識別出兩個 CAG 三聯體。
在這種生物中，DNA 序列仍然與人類基因的 DNA 序列不同。儘管海膽具有原始的神經系統，但該基因主要存在於非神經組織中。它的缺失表明，在進化早期，該基因及其兩個 CAG 三聯體在神經系統中沒有重要功能。對原口動物三聯體的研究仍處於相對早期階段，但很明顯，它們僅極少出現（例如，蜜蜂具有單個 CAG）。在大多數情況下，這些動物門類在其亨廷頓基因中不攜帶任何 CAG。
在 2000 年代後期，我們的實驗室分析了其他後口動物的亨廷頓基因中的 DNA 序列——其中最令人驚訝的是頭索綱（我們與義大利熱那亞大學的馬里奧·佩斯塔裡諾小組合作完成）的文昌魚或矛形文昌魚的序列。文昌魚（一種小型魚類生物）的生物學標誌著神經系統進化中的一個關鍵發展——獲得了從動物前端延伸到後端的極化神經結構。文昌魚神經索的前端略有分化，形成一個囊泡，這似乎是原始大腦的早期前體。
序列顯示，與海膽一樣，兩個 CAG 三聯體一起出現。然而，在這種情況下，三聯體對周圍的遺傳字母序列與包括人類在內的脊椎動物相似，並且該基因編碼的蛋白質主要侷限於神經組織，這讓我們推測這種差異可能有助於形成原始大腦及其前後結構。
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圖表作者：阿曼達·蒙塔內斯
當研究人員隨後檢查脊椎動物的基因組時，他們發現 CAG 三聯體開始在神經系統更復雜的生物體中明顯延長，直到它們在人類中達到最大延伸。可以透過檢視與人類越來越遠的物種來推斷這一點，例如牛（15 個 CAG）、豬（18 個）、狗（10 個）、小鼠（7 個）和負鼠（6 個）。許多生物體，包括靈長類動物，具有 CAG 片段，其長度在同一物種的個體之間有所不同。
脊椎動物標誌著神經進化的新篇章。它們的大腦是從胚胎中形成的中空結構（稱為神經管）發育而來的，神經管後來發育成大腦。1997 年，馬薩諸塞州總醫院的馬西·麥克唐納領導的研究小組發現，亨廷頓基因參與神經管的形成，2012 年，我們的團隊證實並擴充套件了這一發現，表明它有助於培養皿中類似神經管結構的形成。
人類三聯體
與此同時，其他研究方向開始勾勒出 CAG 重複序列的另一個作用：改善思維。這些發現部分源於 1970 年代開始的尋找該基因的努力。最終，在 1993 年，遺傳學家南希·韋克斯勒和其他 57 位研究人員（均來自亨廷頓舞蹈症合作研究小組）分離並測序了位於 4 號染色體上的人類基因，從而為發現亨廷頓舞蹈症患者的 CAG 三聯體數量為 36 個或更多鋪平了道路。
一年後，現任劍橋大學遺傳學家的戴維·C·魯賓斯坦發表了一篇論文，表明健康個體亨廷頓基因中的 CAG 部分在傳遞給後代時有擴張的趨勢。同樣在 1994 年，劍橋諾貝爾獎獲得者馬克斯·佩魯茨發現谷氨醯胺（由 CAG 遺傳字母編碼的氨基酸或蛋白質構建塊）促進與其他蛋白質的結合。然而，這些結果之後是關於 CAG 重複序列的非病理性功能研究的長期停滯期。當時，CAG 和其他重複序列被視為遺傳“垃圾”，可能沒有任何用途。
2008 年，現任德克薩斯大學阿靈頓分校的約翰·W·方登三世和南伊利諾伊大學卡本代爾分校的戴維·金透過推測三聯體核苷酸可能參與神經系統的發育和進化，以及腦細胞中 CAG 三聯體的擴張可能增強認知能力以及性和其他形式的社會互動，為這個問題注入了新的興趣。
從那時起，實驗證據越來越多地支援這些推測。根據溫哥華不列顛哥倫比亞大學邁克爾·海登團隊進行的一項研究，每 17 個人中就有 1 人攜帶“中間等位基因”——一種健康的亨廷頓基因，其 CAG 總數在 27 到 35 個重複序列之間，這是一個高但非病理性的數字。CAG 三聯體數量多的健康人在蒼白球（控制運動計劃和控制並參與更高層次認知功能的大腦區域）中往往有更多的灰質（神經元）。在腦細胞的培養皿研究中，我們的實驗室也表明，三聯體越多，神經系統樣結構就越複雜[參見上方框]。
即使是註定會患病的基因攜帶者也表現出高水平的認知功能。2012 年，當時都在德國波鴻魯爾大學的卡斯滕·薩夫特和克里斯蒂安·貝斯特報告說，那些攜帶導致疾病的基因變異但尚未出現症狀的人，在視覺和其他知覺測試中比攜帶正常變異的人獲得更好的分數。
大腦助手
關於亨廷頓基因的新研究也深入探討了該基因在大腦中執行哪些特定任務。在我們使用培養皿中腦細胞的研究中，我們發現該基因的健康形式使神經元更強壯，更能抵抗壓力。相反，其他研究人員發現，關閉小鼠大腦中的該基因會導致細胞死亡，並出現類似於攜帶有害版本亨廷頓基因的小鼠的神經系統症狀。我們還證明，該基因刺激腦源性神經營養因子的產生，腦源性神經營養因子是一種促進大腦回路形成和神經訊號傳遞的蛋白質。
也許最重要的是，亨廷頓基因在早期胚胎髮育過程中處於最活躍狀態。很簡單，沒有它，我們就不會出生。該基因在原腸胚形成過程中開始工作，原腸胚形成是胚胎髮育的主要身體組織發育的階段。稍後，該基因調節新神經元的形成並幫助連線它們。
儘管取得了進展，但亨廷頓舞蹈症的悖論仍然存在。獲得不斷延伸自身的 CAG 序列可能是亨廷頓基因的主要進化成就，但擴張的趨勢也帶來了毀滅性疾病的可怕風險。圍繞該基因重複遺傳片段的謎題將在未來幾年繼續困擾神經科學家。我們仍然需要更好地理解為什麼該基因中的 CAG 三聯體長度差異如此之大。當 CAG 三聯體的數量接近會導致亨廷頓舞蹈症診斷的閾值時，大腦會發生什麼變化？為什麼該基因在重複 36 次後突然變得有害？理解亨廷頓基因既是一種恩惠，也是一種禍害，可能有助於減輕該疾病的一些汙名，使其不被視為一種基因缺陷，而是最終使我們成為人類的生物學過程的副產品。
進化遺產
一項實驗加速了數百萬年的進化
我們從最近的實驗中瞭解到，亨廷頓基因中的 CAG 重複序列似乎影響了脊椎動物神經系統的進化方式，並且更多的三聯體使更精細的早期生命發育過程得以發生。
在我們的研究中，我們研究了該基因對稱為神經玫瑰花環的結構的影響，這種結構是在實驗室培養皿中培養胚胎細胞時產生的。我們透過使用從早期小鼠胚胎中提取的幹細胞重新建立了該過程。這些胚胎幹細胞具有分化成其他細胞型別的能力。如果幹細胞用已知可以指導神經系統發育的分子處理，它們就會變成所謂的神經上皮細胞，這些細胞圍繞中心腔排列成類似於花朵的圖案——神經玫瑰花環。這些玫瑰花環模擬了胚胎中神經管的發育，神經管是中樞神經系統形成的結構。
首先，我們證明了亨廷頓基因對玫瑰花環很重要。我們發現它允許玫瑰花環中的細胞相互粘附。缺乏健康亨廷頓基因的幹細胞沒有形成花狀結構。事實上，在沒有健康基因的情況下，一種酶會切割細胞膜上的粘附蛋白，阻止細胞附著。如果亨廷頓基因得到恢復，玫瑰花環就會開始形成。
接下來，我們詢問，如果我們從小鼠幹細胞中去除原始基因，並用來自變形蟲（無 CAG）、文昌魚（兩個）、魚（四個）和人類（15 個）等的基因替換它，會發生什麼？玫瑰花環發育的差異表明，逐漸增加的 CAG 重複序列數量是否可能使亨廷頓基因更能夠幫助這些物種的神經系統形成。
變形蟲等不太複雜物種的基因沒有產生玫瑰花環。第一個可識別的結構（儘管不完整）是在插入文昌魚基因後出現的。一般來說，具有更多 CAG 的基因導致形成更好且更大的玫瑰花環，並具有較大的中心腔。來自魚類的亨廷頓基因誘導了美麗的玫瑰花環的形成——比文昌魚基因誘導的玫瑰花環更大、由更多細胞組成的結構。人類基因（重複序列數量最多的基因）產生了最佳結果，具有最大和結構最佳的玫瑰花環。
這些結果共同提供了數百萬年進化過程中可能發生的事情的概要。——C.Z. 和 E.C.