2006年，一群蠕蟲顛覆了大衛·格姆斯的生活，這些蠕蟲本應死亡，卻持續存活。作為倫敦大學學院健康衰老研究所的助理主任，格姆斯定期在秀麗隱杆線蟲上進行實驗，這是一種常用於研究衰老生物學的線蟲。在這種情況下，他正在測試這樣一種觀點，即由氧化作用引起的細胞損傷積累——從技術上講，是指高活性化合物（如自由基）從分子中化學去除電子——是衰老背後的主要機制。根據這一理論，猖獗的氧化作用會隨著時間的推移，破壞越來越多的脂質、蛋白質、DNA片段和細胞的其他關鍵組成部分，最終損害組織和器官，從而損害整個身體的功能。
格姆斯對線蟲進行了基因改造，使其不再產生某些充當天然抗氧化劑的酶，從而使自由基失活。果然，在沒有抗氧化劑的情況下，蠕蟲體內的自由基水平急劇上升，並在蠕蟲體內引發了潛在的破壞性氧化反應。
然而，與格姆斯的預期相反，突變蠕蟲並沒有過早死亡。相反，它們的壽命與正常蠕蟲一樣長。這位研究人員感到困惑。“我說，‘拜託，這不可能是對的，’”他回憶道。“‘顯然是哪裡出錯了。’”他要求實驗室的另一位研究員檢查結果並再次進行實驗。一切都沒有改變。實驗蠕蟲不產生這些特定的抗氧化劑；正如預測的那樣，它們積累了自由基，但它們並沒有英年早逝——儘管遭受了極端的氧化損傷。
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其他科學家在不同的實驗動物身上也發現了類似的令人困惑的結果。在美國，德克薩斯大學健康科學中心聖安東尼奧分校巴爾肖普長壽與衰老研究所所長阿蘭·理查森對18種不同的小鼠品系進行了基因改造，其中一些品系比正常品系產生更多的某些抗氧化酶，而另一些品系產生的抗氧化酶比正常品系少。如果自由基產生和隨後的氧化作用造成的損害是衰老的原因，那麼體內抗氧化劑含量較高的小鼠應該比缺乏抗氧化酶的小鼠活得更長。然而，“我看著那些該死壽命曲線，它們之間沒有任何區別，”理查森說。他在2001年至2009年間發表了一系列論文，記錄了他越來越令人費解的結果。
與此同時，在理查森的實驗室隔壁幾扇門的地方，生理學家羅謝爾·布芬斯坦在過去的11年裡一直試圖瞭解為什麼壽命最長的齧齒動物裸鼴鼠能夠存活長達25至30年——大約是體型相似的小鼠的八倍。布芬斯坦的實驗表明，裸鼴鼠的天然抗氧化劑水平低於小鼠，並且與其他齧齒動物相比，它們更早地在組織中積累更多的氧化損傷。然而矛盾的是，它們幾乎無病無痛地活到非常高齡才去世。
對於長期存在的氧化損傷衰老理論的支持者來說，這些發現簡直是異端邪說。然而，它們正變得越來越不像例外，而更像規律。在過去的十年中，許多旨在進一步支援自由基和其他活性分子驅動衰老這一觀點的實驗，反而直接挑戰了這一觀點。更重要的是，似乎在某些數量和情況下，這些高能分子可能不是危險的，而是有用的和健康的，它們會激發內在的防禦機制，使我們的身體保持最佳狀態。這些想法不僅對未來的抗衰老幹預措施具有重大影響，而且還對服用高劑量抗氧化維生素的普遍智慧提出了質疑。如果氧化損傷理論是錯誤的，那麼衰老比研究人員想象的還要複雜——他們最終可能需要修改他們對分子水平上健康衰老的理解。
“衰老領域一直在這一系列正規化、關於衰老是什麼的想法上滑行，這些想法在某種程度上是從空中摘取的，”格姆斯說。“我們可能應該也考慮其他理論，並從根本上考慮，我們可能不得不以完全不同的方式看待生物學。”
激進理論的誕生
氧化損傷或自由基衰老理論可以追溯到丹納姆·哈曼，他在1945年12月找到了自己的真正使命，這要歸功於《女士家庭雜誌》。他的妻子海倫帶回了一本雜誌，並指出其中一篇關於衰老潛在原因的文章，他閱讀了這篇文章。它讓他著迷。
那時，這位29歲的化學家正在殼牌石油的研究部門殼牌開發公司工作，他沒有太多時間思考這個問題。然而，九年後，在從醫學院畢業並完成培訓後，他在加州大學伯克利分校找到了一份研究助理的工作，並開始更認真地思考衰老科學。一天早上，當他坐在辦公室裡時，他突然頓悟——“你知道，就是‘憑空而來’，”他在2003年的一次採訪中回憶道：衰老一定是自由基驅動的。
儘管自由基以前從未與衰老聯絡起來，但在哈曼看來，它們可能是罪魁禍首是有道理的。首先，他知道來自X射線和放射性炸彈的電離輻射可能是致命的，它會引發體內自由基的產生。當時的 studies 表明，富含食物抗氧化劑的飲食可以減輕輻射的不良影響，這表明——事實證明是正確的——自由基是這些影響的原因之一。此外，自由基是呼吸和新陳代謝的正常副產品，並在體內隨著時間的推移而積累。由於細胞損傷和自由基水平都隨著年齡的增長而增加，哈曼認為，自由基可能導致了導致衰老的損傷——而抗氧化劑可能會減緩衰老。
哈曼開始檢驗他的假設。在他的第一個實驗中，他給小鼠餵食抗氧化劑，結果表明它們活得更久。（然而，在高濃度下，抗氧化劑會產生有害影響。）其他科學家也很快開始檢驗它。1969年，杜克大學的研究人員發現了體內產生的第一個抗氧化酶——超氧化物歧化酶，並推測它的進化是為了對抗自由基積累的有害影響。有了這些新資料，大多數生物學家開始接受這個觀點。“如果你從事衰老研究，自由基理論就像你呼吸的空氣一樣，”格姆斯說。“它無處不在，它在每一本教科書中。每篇論文似乎都間接或直接地提到它。”
然而，隨著時間的推移，科學家們在複製哈曼的一些實驗結果時遇到了麻煩。到1970年代，“沒有強有力的證據表明給動物餵食抗氧化劑確實對壽命有影響，”理查森說。他認為，其他科學家所做的那些相互矛盾的實驗只是沒有得到很好的控制。也許動物無法吸收餵給它們的抗氧化劑，因此它們血液中的自由基總水平沒有改變。然而，到1990年代，基因技術的進步使科學家們能夠以更精確的方式檢驗抗氧化劑的效果——透過直接操縱基因組來改變動物產生抗氧化酶的能力。理查森對轉基因小鼠的實驗一次又一次地表明，動物體內迴圈的自由基分子水平——以及隨後它們所遭受的氧化損傷程度——與它們的壽命長短無關。
最近，麥吉爾大學的生物學家西格弗裡德·海基米培育出了過量產生一種特定自由基（稱為超氧化物）的線蟲。“我以為它們會幫助我們證明氧化應激導致衰老的理論，”海基米說，他曾預測這些蠕蟲會英年早逝。相反，他在2010年發表在《PLOS Biology》上的一篇論文中報告說，經過基因改造的蠕蟲沒有產生高水平的氧化損傷，而且它們的平均壽命比正常蠕蟲長32%。事實上，用抗氧化劑維生素C處理這些轉基因蠕蟲阻止了這種壽命的延長。海基米推測，超氧化物在蠕蟲體內不是作為一種破壞性分子，而是作為一種保護性訊號，開啟了有助於修復細胞損傷的基因的表達。
在一個後續實驗中，海基米從出生開始，將正常蠕蟲暴露在低水平的常見除草劑中，這種除草劑會在動植物體內引發自由基的產生。在同一篇2010年的論文中，他報告了與直覺相反的結果：經過毒素洗禮的蠕蟲比未處理的蠕蟲活得長58%。同樣，給蠕蟲餵食抗氧化劑會消除毒素的有益作用。最後，在2012年4月，他和他的同事表明，敲除或滅活蠕蟲中編碼超氧化物歧化酶的所有五個基因，對蠕蟲的壽命幾乎沒有影響。
這些發現是否意味著自由基理論完全錯誤？位於加利福尼亞州諾瓦託市的巴克衰老研究所的生物化學家西蒙·梅洛夫認為，這個問題不太可能如此簡單；自由基在某些情況下可能是有益的，而在另一些情況下可能是危險的。大量的氧化損傷已無可爭議地被證明會導致癌症和器官損傷，並且大量證據表明，氧化損傷在某些慢性疾病（如心臟病）的發展中起著作用。此外，華盛頓大學的研究人員已經證明，當小鼠被基因改造為產生高水平的稱為過氧化氫酶的抗氧化劑時，它們的壽命會更長。然而，梅洛夫指出，說氧化損傷之類的東西在某些情況下會導致衰老，與“說它是病理學的驅動因素”是非常不同的。他認為，衰老可能不是一個單一的實體，只有一個原因和一個治療方法，並且曾經認為它是一個單一實體只是一廂情願的想法。
轉變視角
假設自由基在衰老過程中積累，但不一定導致衰老，那麼它們確實有什麼影響呢？到目前為止，這個問題導致的推測多於確鑿的資料。
“它們實際上是防禦機制的一部分，”海基米斷言。在某些情況下，自由基可能是為了響應細胞損傷而產生的——例如，作為一種向身體自身修復機制發出訊號的方式。在這種情況下，自由基是與年齡相關的損傷的結果，而不是原因。然而，海基米說，大量的自由基也可能造成損害。
輕微的損害可能有助於身體承受更大的損害，這種普遍的想法並不新鮮。事實上，這就是肌肉如何透過穩定增加施加在肌肉上的壓力來變得更強壯的原理。另一方面，許多偶爾的運動員從痛苦的第一手經驗中瞭解到，在辦公室辦公了一週後，突然增加身體需求幾乎肯定會導致小腿和腿筋拉傷以及其他重大損傷。
2002年，科羅拉多大學博爾德分校的研究人員將蠕蟲短暫暴露於熱量或誘導自由基產生的化學物質中，結果表明，環境壓力源各自都增強了蠕蟲以後承受更大損害的能力。這些干預措施還將蠕蟲的預期壽命提高了20%。然而，尚不清楚這些干預措施如何影響氧化損傷的總水平，因為研究人員沒有評估這些變化。2010年，加利福尼亞大學舊金山分校和韓國浦項科技大學的研究人員在《當代生物學》雜誌上報告說，一些自由基會開啟一種名為HIF-1的基因，該基因本身負責啟用許多參與細胞修復的基因，包括一種有助於修復突變DNA的基因。
自由基也可能部分解釋了為什麼鍛鍊有益。多年來，研究人員一直認為，鍛鍊之所以有益，是因為它會產生自由基，而不是因為自由基。然而，在2009年發表在《美國國家科學院院刊》上的一項研究中，德國耶拿弗里德里希·席勒大學的營養學教授邁克爾·里斯託及其同事比較了服用抗氧化劑的鍛鍊者和未服用抗氧化劑的鍛鍊者的生理特徵。與理查森在小鼠身上的研究結果相呼應，里斯託發現，未服用維生素的鍛鍊者比服用維生素的鍛鍊者更健康；除其他外，未補充維生素的運動員表現出較少的可能患上2型糖尿病的跡象。德克薩斯大學西南醫學中心的微生物學家貝絲·萊文的研究表明，鍛鍊還可以加速一種稱為自噬的生物過程，細胞在其中回收磨損的蛋白質片段和其他亞細胞碎片。用於消化和分解舊分子的工具：自由基。然而，稍微複雜的是，萊文的研究表明，自噬還會降低自由基的總水平，這表明細胞不同部位的自由基的型別和數量可能在不同情況下發揮不同的作用。
抗氧化劑神話
如果自由基並不總是壞的，那麼它們的解藥抗氧化劑可能並不總是好的——考慮到52%的美國人每天服用大量抗氧化劑，例如維生素E和β-胡蘿蔔素，以複合維生素補充劑的形式，這是一個令人擔憂的可能性。2007年，《美國醫學會雜誌》發表了一項對68項臨床試驗的系統評價，結論是抗氧化劑補充劑不會降低死亡風險。當作者將他們的評價範圍限制在最不可能受到偏倚影響的試驗中——例如，參與者在研究組的分配是明確隨機的，並且研究人員和參與者都不知道誰在服用什麼藥丸的試驗——他們發現某些抗氧化劑與死亡風險增加有關，在某些情況下，死亡風險增加了高達16%。
包括美國心臟協會和美國糖尿病協會在內的幾個美國組織現在建議，人們不應服用抗氧化劑補充劑，除非是為了治療已確診的維生素缺乏症。“文獻正在提供越來越多的證據表明，這些補充劑——特別是高劑量補充劑——不一定具有人們一直認為的有益效果，”美國國家癌症研究所營養流行病學部門的高階研究員德米特里厄斯·阿爾巴內斯說。相反，他說，“我們已經敏銳地意識到了潛在的缺點。”
然而，很難想象抗氧化劑會完全失寵——或者大多數研究衰老的科學家會在沒有更多證據的情況下真正適應有益自由基的觀點。然而，似乎證據開始慢慢表明，衰老遠比哈曼近60年前想象的要複雜得多。格姆斯認為，證據指向了一種新理論，即衰老源於參與生長和繁殖的某些生物過程的過度活躍。但無論科學家們最終接受哪種（或哪些）觀點，展望未來，“科學家們不斷鑽研事實正在將該領域轉變為一個稍微陌生，但更真實的地方，”格姆斯說。“這真是令人耳目一新。”