為了滿足對巧克力的渴望，老鼠會冒著死亡的風險嗎？
幾年前我發現了答案。在我的實驗室裡，我們給老鼠提供了無限量的標準食物，以及一個裝滿美味、高熱量食物的迷你自助餐廳：香腸、芝士蛋糕、巧克力。老鼠減少了健康但平淡食物的攝入量，轉而幾乎完全食用自助餐廳的食物。它們體重增加了。它們變得肥胖。
然後，當老鼠進食時，我們透過閃光燈警告它們，它們將受到難受的足部電擊。吃平淡食物的老鼠會迅速停止並倉皇逃走，但肥胖的老鼠卻一次又一次地繼續狼吞虎嚥地吃著豐盛的食物，無視它們已被訓練要害怕的警告。它們的享樂慾望壓倒了它們基本的自我保護意識。
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我們的發現與劍橋大學巴里·埃弗裡特之前進行的一項試驗相呼應——只是他的老鼠對可卡因上癮。
那麼，肥胖的老鼠對食物上癮了嗎？儘管後果是負面的，但仍無法抑制某種行為，這在成癮中很常見。科學家們在某些人身上也發現了類似的強迫行為。幾乎所有肥胖者都說他們想少吃，但即使他們知道這樣做可能會產生令人震驚的負面健康或社會後果，他們仍然繼續暴飲暴食。研究表明，暴飲暴食會刺激我們大腦中的獎勵系統——在某些人身上，刺激程度如此之高，以至於它壓倒了大腦告訴他們吃飽了就停止進食的能力。就像酗酒者和 наркоман一樣，他們吃得越多，就越想要吃。無論暴飲暴食在技術上是否是一種成癮，如果它像吸毒一樣刺激相同的大腦回路，那麼降低獎勵系統的藥物可能會幫助肥胖者少吃。
可疑的激素
在 20 世紀 90 年代初期之前，社會將肥胖完全視為一種行為障礙：超重的人缺乏意志力和自制力。從那時起，至少在科學界，這種觀點發生了巨大變化。
觀點的第一次改變源於已故的傑克遜實驗室（位於緬因州巴爾港）的道格拉斯·科爾曼和洛克菲勒大學的傑弗裡·弗裡德曼的開創性工作。對兩種基因上易患肥胖症和糖尿病的小鼠品系進行的實驗確定了是什麼驅使小鼠暴飲暴食。研究人員發現，其中一個品系的小鼠脂肪細胞存在基因缺陷，這些細胞分泌一種叫做瘦素的激素。像人類一樣，小鼠通常在飯後分泌瘦素以抑制食慾並防止暴飲暴食。肥胖小鼠缺乏瘦素——而且食慾旺盛。後來，研究人員發現，第二種品系小鼠的肥胖是由其對瘦素反應和調節其行為的能力的基因缺陷引起的。這些發現似乎清楚地表明，激素調節食慾，從而調節體重。激素失衡可能導致暴飲暴食；事實上，肥胖在某些有人類瘦素基因缺陷的家庭中很猖獗。
然而，兩項觀察結果表明，將肥胖視為激素紊亂過於簡單化。首先，在美國和其他地方，只有少數肥胖者存在與食慾相關的激素基因缺陷。其次，如果肥胖純粹是由激素失衡驅動的，那麼肥胖者的血液檢查應該顯示出要麼是抑制食慾的激素水平較低，要麼是增加食慾的激素水平較高。然而，事實恰恰相反。肥胖個體通常具有反常的高水平食慾抑制激素，包括瘦素和胰島素。
這就是食物成癮概念發揮作用的地方。控制食慾的激素會影響下丘腦中某些神經元通路——我們稱之為攝食迴路。這些激素還會影響大腦中控制獎勵感覺的系統，這很有道理。如果您已經很多小時沒有進食，您將花費大量時間、精力和金錢來獲取食物——而且它會非常美味！正如老話所說，“飢餓是最好的調味品。”
在飢餓期間，激素會增強大腦中與食物相關的獎勵迴路的反應性，尤其是在紋狀體中。紋狀體含有高濃度的內啡肽——增強愉悅感和獎勵感的化學物質。
當您進食時，您的胃和腸道會釋放抑制食慾的激素，從而減少由紋狀體和獎勵系統其他組成部分觸發的愉悅訊號。這個過程使食物看起來不那麼有吸引力，您可能會將活動從進食轉向其他追求。一套控制食慾的激素部分透過調節進餐的愉悅體驗來控制攝食。
然而，一些現代的、美味的食物——尤其是那些脂肪、糖分和視覺上吸引人的食物——對獎勵系統的影響足夠強烈，以至於會Override抑制食慾的激素，從而促使我們在本不會感到飢餓時進食。這些食物啟用我們獎勵迴路的能力比瘦素關閉它們的能力更強大。我們所有人都經歷過這種效應：您剛剛吃完一頓豐盛的晚餐，再也吃不下任何東西了。然而，當巧克力蛋糕出現時，您可以奇蹟般地“騰出空間”來放最後一塊——碰巧它是當天熱量最高的食物。
問題就在這裡。我們進化出一個高效的大腦系統，透過發出何時該進食以及何時該停止的訊號，來幫助維持健康和一致的體重。但是，非常美味的食物通常會否決這些訊號並導致體重增加。
我們的身體透過隨著體重的增加而越來越高地提高血液中抑制食慾的激素水平來應對這種Override，但是，隨著身體對這些激素的作用產生耐受性，這些激素的效果會逐漸降低。此外，布魯克海文國家實驗室和俄勒岡研究所的研究人員進行的大腦成像研究表明，超重個體的大腦獎勵系統對食物——甚至垃圾食品——的反應實際上可能比健康體重的人弱。這些被抑制的獎勵迴路會使情緒低落。一個人如何克服這種低落情緒？透過吃更多美味的食物來獲得暫時的提振，從而使迴圈永久化。換句話說，肥胖者可能不得不暴飲暴食才能體驗到瘦人從較少食物中獲得的相同程度的愉悅感。
看來，肥胖並非由缺乏意志力引起。而且，它也並非總是由激素失衡引起的。至少在某些情況下，肥胖可能是由享樂性暴飲暴食引起的，這種暴飲暴食劫持了大腦的獎勵網路。就像成癮性藥物一樣，暴飲暴食會在大腦中形成反饋迴路：你消耗得越多，你就越渴望，就越難滿足這種渴望。
但這是否使享樂性飲食成為一種成癮？
耐受性和復發
濫用藥物，如嗎啡，以與食物相同的方式刺激大腦的獎勵系統。然而，相似之處還不止於此。當將嗎啡注射到大鼠的紋狀體中時，即使在已經餵飽的大鼠中，也會引發暴飲暴食。這種反應表明，嗎啡和其他阿片類藥物模擬了神經遞質（大腦化學物質）的作用，例如內啡肽，內啡肽是大腦自然產生的以刺激攝食行為的物質。
那麼，我們可以預期，阻斷內啡肽作用的藥物可以減少享樂性暴飲暴食。最近的研究表明，內啡肽阻斷劑確實減輕了人類和齧齒動物在面對美味食物時獎勵迴路的啟用，並且受試者吃得更少。阻斷劑還可以減少人類 наркоман的海洛因、酒精和可卡因的使用，這支援了共同機制調節享樂性暴飲暴食和成癮性藥物使用的觀點。引人注目的是，每天允許暴飲暴食然後用內啡肽阻斷劑治療的大鼠表現出與戒斷非常相似的行為，戒斷是 наркомания的一個症狀。該結果表明，享樂性暴飲暴食可以誘導類似於藥物依賴的大腦狀態。
這些發現為以下觀點增加了可信度：在某些情況下，暴飲暴食可能與 наркомания具有核心特徵。我們在另一種基本神經遞質：多巴胺中看到的相似之處也支援了這一點。所有已知的成癮性藥物都會導致多巴胺釋放到紋狀體中。多巴胺是動力的核心；它刺激人們尋求藥物。大多數專家認為，這種作用驅動了成癮的發展，儘管確切的機制仍存在激烈爭論。事實證明，美味的食物也會刺激多巴胺釋放到紋狀體中，從而促使人們專注於獲取和食用食物。
矛盾的是，肥胖的大鼠和小鼠產生非常低水平的多巴胺，這可能是因為它們的大腦獎勵系統適應了美味食物的持續過度刺激。肥胖個體中較低的多巴胺水平可能會驅動暴飲暴食，僅僅是為了從食物中獲得與瘦人相同的愉悅感。在耶魯大學伊萬·德·阿勞霍領導的一個小組令人興奮的工作中，發現餵食高脂肪飲食的小鼠體內迴圈中的一種名為油醯乙醇胺的脂肪水平較低，油醯乙醇胺由腸道產生。值得注意的是，當將這種化合物注射到超重小鼠體內時，多巴胺水平恢復正常，並且小鼠吃了更多低脂肪食物，減少了高脂肪食物。
影像學研究闡明瞭飲食和成癮之間的其他聯絡。肥胖個體的紋狀體顯示出低水平的多巴胺受體，即多巴胺 D2 受體 (D2R)。患有酗酒症或阿片類藥物、可卡因或甲基苯丙胺成癮的人也往往具有低水平的 D2R。我們現在知道，天生 D2R 缺陷的人患肥胖症和 наркомания的基因風險更高。這種情況導致大腦獎勵系統中的活動水平降低，這表明暴飲暴食只是一種為了從飲食中獲得正常愉悅感的應對行為。這些人也往往難以學會避免產生負面後果的行為；參與抑制風險但有益行為（例如食用高熱量食物或使用藥物）的大腦系統可能無法像預期那樣有效地工作。
我們對大鼠的實驗室研究支援了這種觀點。吃自助餐廳食物的肥胖大鼠無視被電擊的警告，其紋狀體中的 D2R 水平較低。這些實驗和其他實驗表明，即使 наркоман大鼠面臨負面後果，其吸毒行為和超重鼠的享樂性飲食行為仍然持續存在。許多肥胖個體在不良食物選擇方面苦苦掙扎，以至於他們自願接受有風險的手術，例如胃旁路手術，以幫助他們控制飲食。然而，他們常常會復發暴飲暴食並增加體重。
這種沉迷於帶來短期愉悅感的不良習慣，然後試圖戒除它並最終復發的迴圈聽起來非常像 наркомания。鑑於最新的研究，似乎肥胖是由滿足大腦獎勵中心（愉悅中心）的壓倒性動機引起的。肥胖個體中的激素和代謝紊亂可能是體重增加的後果，而不是原因。
可能的新療法
肥胖和成癮之間的相似之處導致一些專家表示，這兩種疾病應以相同的方式治療——特別是，應將肥胖症納入最新修訂的《精神疾病診斷與統計手冊》——精神病學聖經，它為診斷精神疾病提供指南，稱為《DSM-5》。該提議在神經科學家和精神病學家中引發了激烈的辯論，但《DSM-5》的仲裁者最終放棄了這個想法，主要是為了避免肥胖者被貼上精神病患者的標籤。
謹慎可能是必要的，因為儘管存在相似之處，但肥胖和成癮在重要方面有所不同。例如，如果食物會上癮，那麼它肯定包含一些獨特的成分來驅動成癮——如果你願意，可以稱之為垃圾食品中的尼古丁。現在在西奈山伊坎醫學院的妮可·阿韋納、已故的普林斯頓大學的巴特利·霍貝爾和其他人的工作在一定程度上證實了某些特定脂肪或糖可能要對此負責的觀點。波士頓兒童醫院的大衛·路德維希的一項小型研究表明，高度加工、快速消化的碳水化合物可能會引發渴望。但總體研究表明，沒有哪一種成分會引發類似成癮的行為。相反，脂肪和糖的組合，以及熱量含量，似乎最大限度地提高了食物的“享樂影響”。
包括劍橋大學的希沙姆·齊亞丁、I·薩達夫·法魯奇和保羅·C·弗萊徹在內的其他專家認為，耐受性和戒斷反應在肥胖者身上的發生方式與 наркоман不同——他們說，肥胖和 наркомания從根本上是不同的。
這種觀點值得商榷。如果肥胖個體必須吃得越來越多才能克服大腦中獎勵網路啟用減少的問題，這聽起來很像耐受性。減肥會引發負面情緒和抑鬱，很像試圖戒欲的前 наркоман所經歷的那樣，這表明戒斷反應可能正在發生。
專家們提出的另一個反對意見是，將成癮的概念應用於飲食是荒謬的，因為從某種意義上說，我們都對食物上癮。如果我們沒有上癮，我們就無法生存。
我認為，肥胖的區別在於，現代高熱量食物可能會以其他食物無法做到的方式Override我們的生物反饋網路。在數百萬年的進化過程中，人類主要關注的不是抑制食慾，而是狩獵、採集或種植足夠的食物以在食物匱乏時期生存。也許我們的攝食迴路更擅長在飢餓時激發食物攝入，而不是在飽腹時抑制食物攝入。很容易想象，如果食物的供應不確定，大腦會將暴飲暴食高熱量食物視為非常有益的。但這種行為在食物充足的世界中不再具有適應性，並且可能會適得其反。
科學家們在反對肥胖成癮模型時提出了合理的觀點。我也擔心“成癮”一詞帶有無益的先入為主的觀念。儘管如此，強迫性飲食和強迫性吸毒似乎具有明顯的共同特徵，最顯著的是無法控制消費。科學家有責任確定這些相似之處是膚淺的還是源於大腦中的共同改變。更重要的是，我們必須確定成癮模型是否有用。除非它幫助我們設計新的治療方法，否則這場辯論只是一種學術練習。
為了使成癮模型具有價值，它應該對治療方案（包括新藥）做出準確的預測。一個例子來自 Arena Pharmaceuticals，該公司於 2012 年獲得美國食品和藥物管理局的批准，可以銷售一種名為 Belviq（氯卡色林）的藥物，用於治療肥胖或超重成人的體重減輕。該藥物刺激一種大腦蛋白質，即血清素 2C 受體，該受體參與飽腹感。
另一種藥物是利莫那班，該藥物已在歐洲獲得批准，可幫助抑制肥胖者的食慾。該藥物利用了大麻的眾所周知的特性來增加對食物的渴望——所謂的“飢餓感”。大麻啟用一種名為大麻素受體 1 的大腦蛋白質，因此研究人員推斷，抑制該受體將降低對食物的渴望。利莫那班正是這樣做的。一個值得注意的副作用是它能夠降低菸草使用者吸菸的慾望。在大鼠中，該藥物還可以降低使用酒精、阿片類藥物和興奮劑（如可卡因）的慾望。
然而，與所有新藥一樣，都需要謹慎。Belviq 和利莫那班都曾在某些個體中引發抑鬱症。利莫那班與自殺意念風險增加有關。這一發現導致歐洲當局將利莫那班撤出市場，並促使美國官員未批准該藥物。抑鬱症為何出現仍不清楚。儘管肥胖的成癮模型可能會產生新的治療方法，但必須對其進行徹底審查。
在科學家能夠宣佈暴飲暴食是或不是一種成癮之前，他們必須精確地識別出大腦中哪些網路和細胞適應性驅動了強迫性吸毒，然後確定相同的機制是否也驅動了強迫性食物攝入。可卡因和食物的成癮網路可能在大腦的不同部位運作，但使用相似的機制。例如，最近關於強迫性食糖行為的研究表明，連線外側下丘腦和合成多巴胺的中腦神經元的投射參與其中。但目前尚不清楚該回路是否在藥物尋求中發揮類似的作用。
科學家們還在研究常見的基因變異，例如影響 D2R 的基因變異，是否會導致 наркомания和肥胖症。識別出此類基因可能會揭示治療這兩種疾病的新藥物靶點。
即使研究人員最終證明肥胖有時是由對食物的成癮引起的，並且我們發現抗成癮藥物可以幫助人們減輕體重，肥胖者仍將繼續與一個現在似乎在美國流行的因素作鬥爭：他們可能會被超重的家人、朋友和同事包圍，這些人仍在暴飲暴食，使他們處於與以前相同的困境中。正如我們從康復中的 наркоман和酗酒者那裡瞭解到的，環境線索是渴望和復發的主要原因。沉浸在脂肪和誘惑中的西方社會將使任何肥胖者都難以戒掉。