當歷史學家記錄幹細胞研究戰爭時，山中伸彌很可能會被視為和平締造者。這位日本科學家幫助該領域出人意料地繞過了圍繞胚胎幹細胞的道德辯論，胚胎幹細胞的建立需要破壞胚胎。去年，山中伸彌領導的兩個團隊之一表明，正常的人類皮膚細胞可以被基因重程式設計為等同於幹細胞的狀態。這些所謂的誘導多能幹細胞（iPS細胞）似乎與胚胎幹細胞基本相同，並具有變成任何細胞的能力。
46歲的山中伸彌是一位衣著整潔、近乎軍人形象的人物。他在京都大學前沿醫學研究所一棟老舊側樓裡的小辦公室非常整潔，沒有任何東西標誌著他在製造iPS細胞方面的成就。諾貝爾獎有一天可能會裝飾他的書架空間。山中伸彌環顧四周，說道：“在我們下方約10米處有一個我從未進入過的房間。我不被允許進入，因為我沒有政府的許可。它包含了該國唯一從人類胚胎中提取的幹細胞。”
儘管精神上是寬容的，但日本在實踐中對從人類胚胎中提取的幹細胞的生產和（與美國不同）使用施加了嚴格的規定。研究人員可能需要花費長達一年的時間提交檔案，然後才能獲得它們。
關於支援科學新聞業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞業 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
正是日本受規則約束、常常令人窒息的科學文化使山中伸彌成為了一位意外的先驅。他最初是大阪的一名整形外科醫生，在20世紀90年代中期決定在舊金山格萊斯頓心血管疾病研究所做關於小鼠癌症相關基因基因重程式設計的博士後研究。在那裡，他可以輕鬆獲得現有的胚胎幹細胞系，以及擁有可靠資金和全球領先研究人員交流的環境。然而，回到家後，他陷入了低谷。“當我回到日本時，我失去了所有這些刺激，”山中伸彌回憶道。“我只有一點點資金和少數優秀的科學家在我身邊，而且我必須獨自照顧近1000只小鼠。”
在與絕望作鬥爭時，他幾乎要放棄並重返外科手術。但有兩件事激勵他繼續前進：奈良先端科學技術大學邀請他領導一個小型實驗室，以及第一代人類胚胎幹細胞的建立，這是由威斯康星大學麥迪遜分校的詹姆斯·A·湯姆森（James A. Thomson，他去年領導了另一個製造人類iPS細胞的團隊）完成的。
在湯姆森在分離胚胎幹細胞方面取得成就之後，許多研究人員開始嘗試控制這些細胞分化成特定的細胞型別，這些細胞型別可能取代患病或受損的組織，從而徹底改變臨床護理。“這對我們的小實驗室來說太有競爭力了，”山中伸彌回憶道，“所以我認為我應該做相反的事情——與其將胚胎幹細胞變成某種東西，不如我從其他東西中製造胚胎幹細胞。”從伊恩·威爾穆特（Ian Wilmut）在克隆多莉羊等動物方面的成功中，他說，“我們知道，即使是完全分化的細胞也可以回到胚胎樣狀態。但我們也認為這將是一個非常非常漫長的專案”，可能需要20或30年。
這花了不到10年。山中伸彌變得非常有動力去解決圍繞胚胎幹細胞的兩個主要問題。一個是它們的來源。他講述了參觀一位朋友的生育實驗室並在顯微鏡下觀察早期胚胎的情景。脆弱的、新生的生命的景象感動了他，儘管他強調他並不反對使用胚胎細胞“來拯救病人”。另一個問題是，如果將從胚胎中提取的細胞移植到人體內，則存在免疫排斥的威脅。從患者的iPS細胞建立的分化細胞不會構成這種危險。
起初，山中伸彌著手確定小鼠胚胎細胞如何維持其多能性，即分化成任何體細胞型別的能力。他假設某些蛋白質會在小鼠胚胎細胞中顯而易見，但在分化細胞中則不會。他還認為，將這些蛋白質（特別是轉錄因子，它們控制其他基因的活性）的基因引入正常皮膚細胞的染色體中，會將皮膚細胞轉化為胚胎細胞。
經過四年的實驗，他發現了24個因子，當將這些因子新增到普通小鼠成纖維細胞並進行正確的培養程式時，可以產生與幹細胞幾乎相同的多能細胞。山中伸彌不斷檢查每個因子，發現沒有一個因子可以單獨完成這項工作；相反，四種特定基因的組合奏效了。2006年，他在《細胞》雜誌上發表了一篇具有里程碑意義的文章，確定了它們：Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4。
這一驚人壯舉的訊息促使世界各地的科學家嘗試使用人類細胞而不是小鼠細胞來重現它。2007年，山中伸彌報告說，他和湯姆森的團隊同時利用這四種轉錄因子取得了成功。“實際上，重複我們所做的事情相當簡單，”湯姆森當時對媒體說——儘管如此，研究人員還是將這一突破比作點石成金。
這一成就激發了許多研究人員將他們的努力從胚胎幹細胞轉向誘導版本。山中伸彌和其他人現在已經從包括肝臟、胃和大腦在內的多種組織型別中提取了iPS細胞，並將iPS細胞轉化為皮膚、肌肉、腸道和軟骨，以及可以分泌神經遞質多巴胺的神經細胞和可以同步跳動的心臟細胞。
然而，兩個重大的安全問題將使iPS細胞在一段時間內無法進入臨床應用。一個是轉錄因子 c-Myc 恰好是一種強效癌症基因，山中伸彌團隊產生的細胞容易癌變。“製造iPS細胞與製造癌症非常相似，”他解釋說。原則上，c-Myc 可能不是必需的：在小鼠身上，山中伸彌和馬薩諸塞理工學院的魯道夫·耶尼施（Rudolf Jaenisch）領導的一個小組找到了一種避免使用 c-Myc 的方法，部分是透過最佳化培養條件。在植入在山中伸彌實驗室中不使用 c-Myc 建立的iPS細胞的100只小鼠中，100天后沒有一隻死亡，而當使用 c-Myc 時，100只小鼠中有6只死於腫瘤。*
另一個風險是用於將基因遞送到靶細胞的載體——即逆轉錄病毒。該過程導致幹細胞充滿病毒。此外，逆轉錄病毒可以誘導細胞突變，從而導致癌症。研究人員可能很快也會克服這個障礙。9月，哈佛幹細胞研究所的一個團隊宣佈，他們使用腺病毒作為載體建立了小鼠iPS細胞，腺病毒比逆轉錄病毒更安全。10月，山中伸彌的實驗室報告稱，使用質粒或環狀DNA片段取得了成功。其他逆轉錄病毒替代品包括蛋白質和脂質分子。
儘管興趣的激增導致了快速發展和實驗室之間的激烈競爭，但山中伸彌和其他人並不認為iPS細胞現在可以取代它們的胚胎對應物。“我們尚不清楚胚胎幹細胞和iPS細胞是否真的等效，”馬薩諸塞州總醫院再生醫學中心的康拉德·霍赫德林格（Konrad Hochedlinger）說。他補充說，“在這一點上，iPS細胞是多能細胞的一個強大的額外來源。時間會證明iPS細胞是否會在某個時候取代胚胎幹細胞。現在做出這樣的決定還為時過早。”
但是，儘管堅持認為iPS細胞工作離臨床應用還很遙遠，但山中伸彌還是大力宣傳其在糖尿病、脊髓損傷、帕金森病甚至（他笑著說）禿頂等疾病方面的巨大潛力。“這項巨大而引人注目的發現為再生醫學和細胞療法提供了一個清晰的框架，”日本理化學研究所發育生物學中心幹細胞生物學實驗室主任西川伸一（Shinichi Nishikawa）說。
在未來五年內，山中伸彌的約20名研究人員小組將專注於iPS細胞如何幫助預測藥物的副作用並闡明毒理學和疾病機制中的問題。對於他發現之後的所有興奮、可能性和競爭，這位曾經的醫生以堅定的謹慎態度緩和了他的期望。“在iPS細胞的安全性方面，我們仍然需要大量的基礎研究，”山中伸彌重申道。“這不是像奧運會那樣的國際比賽。它應該是國際合作。這只是一個漫長過程的開始。”
注：本文最初以標題“撥回細胞時鐘”發表。
*勘誤（2012年10月8日）：已釋出的所用小鼠數量不正確。該句子應為：“在植入在山中伸彌實驗室中不使用 c-Myc 建立的iPS細胞的26只小鼠中，100天后沒有一隻死亡，而當使用 c-Myc 時，37只小鼠中有6只死於腫瘤。”