大約三年前，當時在麻省理工學院麥戈文腦研究所神經科學家約翰·加布裡埃利實驗室擔任博士後研究員的阿尼拉·德梅洛掃描了十幾位剛進入她研究的自閉症女性的大腦。這個全女性群體立即擾亂了結果。“當我們分析她們的資料時，我們意識到它看起來與我們之前從全男性群體中收集的資料非常不同，”德梅洛回憶道。這項於 2023 年發表的研究涉及觀察自閉症患者的大腦如何響應反覆看到相同的面孔或物體——或聽到一個詞。重點不是性別差異，但研究人員現在想知道是否存在一些差異。
然而，當他們試圖從麻省理工學院的自閉症研究參與者資料庫（其中包含數百名被臨床診斷為自閉症的人）招募更多女性和女孩時，出現了一個問題：為了符合研究資格，潛在的參與者必須參加一項標準的基於活動的自閉症評估，以確認他們的診斷。測試後，原本符合科學家研究條件的 50 名女孩和婦女中，有一半不符合測試的自閉症標準。“我們意識到，‘哇，我們只保留了她們中的 25 人，50 人中的 25 人。’ 這些都是帶著診斷前來的女性，”德梅洛說，她現在是達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心的助理教授。她和她的同事們想知道：這項廣泛用於自閉症研究的診斷測試，是否可以幫助解釋為什麼自閉症研究中女性如此之少？
標準的說法是，每診斷出一位女孩患有自閉症，就會有大約四位男孩被診斷出患有自閉症，這個估計主要基於社群診斷：例如，醫生在辦公室就診時，根據廣泛使用的第五版《精神疾病診斷與統計手冊 (DSM-5)》中描述的自閉症特徵進行診斷。近年來，研究人員已經認識到診斷中的性別偏見，並將自閉症男孩與女孩的比例重新調整為更接近 3:1。
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然而，在自閉症生物學、特徵或治療的研究中，男性與女性參與者的比例通常更加失衡。對自閉症神經影像學研究的大規模綜述文章報告的比例高達 15:1；其他研究發現男性參與者占主導地位，比例為 6:1 或 9:1。更重要的是，2021 年的一項綜述報告稱，在過去 20 年對自閉症患者大腦結構的研究中，男性主導的研究佔絕大多數。
“我一直認為存在一個隱藏的人群，我們沒有研究他們，因為他們不太符合自閉症的標準。”
——凱文·佩爾弗裡弗吉尼亞大學
弗吉尼亞大學的自閉症研究員凱文·佩爾弗裡說，歷史上，許多自閉症研究人員忽視了性別差異，在某些情況下，他們甚至故意排除女性和女孩，以保持樣本的統一性。他說，透過男性視角看待自閉症，再加上自閉症女孩和婦女的實際匱乏，一直被認為是性別比例失衡的原因。但在 2022 年發表在《自閉症研究》雜誌上的一項研究中，麻省理工學院團隊找到了另一種解釋的支援：自閉症診斷觀察量表 (ADOS)。這項黃金標準測試通常用於確認研究參與者的自閉症診斷，但它篩選出的女性參與者比例高於男性。“這是一篇非常出色的論文，”佩爾弗裡說。“我一直認為存在一個隱藏的人群，我們沒有研究他們，因為他們不太符合標準。”
科學家使用 ADOS 是因為它標準化了跨研究的自閉症定義，並且因為“我們必須這樣做”，佩爾弗裡說。他說，該領域存在一種“群體思維”，堅持認為“如果你不使用這些措施來確認診斷，你的論文就不值得發表。” 這會影響研究人員是否能獲得資助以及他們可以在哪裡發表他們的研究成果。
麻省理工學院的研究表明，這種思維方式可能會阻礙對自閉症性別差異的發現。“性別差異確實存在生物學現實，這非常重要，需要理解，”佩爾弗裡說。“我們還沒有完全理解它，除非我們研究大量的女孩，否則我們將無法理解。”
多倫多大學精神病學副教授黎孟川說：“如果你排除[女性參與者]或該組的樣本量很小，你將無法捕捉到那些依賴於性別或性別的獨特模式。” 賴說，捕捉這些模式對於開發自閉症女性和女孩的療法和設計服務非常重要。然而，並非所有人都相信 ADOS 正在篩選出女性參與者。“我絕對認為我們遺漏了女性，但我不認為這是因為 ADOS，”加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院精神病學教授凱瑟琳·洛德說。洛德幫助開發了 ADOS，她指出一項大型多中心研究以及其他資料表明，社群診斷為自閉症的女孩在 ADOS 上的得分與男孩相似。“如果你回顧一下大型 ADOS 樣本的論文，”她說，認為 ADOS 是研究中缺乏女性的主要因素的結論“是不合理的”。
在他們的研究中，德梅洛和她的同事首先查看了麻省理工學院資料庫中 50 名女性志願者和 95 名男性志願者（他們能流利地說話（因為許多自閉症患者很少或不說話）且年齡在 16 歲或以上）的 ADOS 分數。他們發現，只有 19% 的男性和男孩不符合 ADOS 自閉症標準，而女性和女孩的這一比例為一半。更新後的 ADOS 表現略好，但仍篩選出了 41% 的女性和女孩以及 18% 的男性和男孩。“我們非常震驚地看到如此高比例的女性自願參與，然後因 ADOS 分數而被排除在外，”加布裡埃利說。
為了瞭解這個問題有多普遍，研究人員查看了八個國家或國際資料庫中 16 歲以上男性和男孩以及女性和女孩的比例，這些資料庫的不同之處在於它們是根據 ADOS 還是社群自閉症診斷來接納參與者。正如研究小組預測的那樣，社群樣本包括的女性和女孩比例更高。例如，在最大的樣本（稱為西蒙斯基金會自閉症研究知識助力 (SPARK)）中，研究人員發現了 7,708 名自閉症男性和男孩以及 4,504 名符合年齡和其他標準的自閉症女性和女孩——性別比約為 2:1。相比之下，在主要依賴 ADOS 的自閉症腦成像資料交換資料庫中，符合研究人員納入標準的男性和男孩為 189 人，女性和女孩為 25 人，比例超過 7:1。“不僅僅是我們[在麻省理工學院]的小樣本，”加布裡埃利說。“在大型國家樣本中，情況完全相同。”
為什麼較少被診斷為自閉症的女性和女孩符合 ADOS 自閉症標準？這項黃金標準測試主要使用男孩的資料開發，這可能意味著它旨在檢測男性身上出現的自閉症特徵。專家說，自閉症在女孩身上可能看起來有所不同。例如，德梅洛說，女孩可能會有重複行為，例如繞頭髮，這些行為更容易被社會接受。賴說，由於女孩可能更擅長掩飾或偽裝自閉症特徵，因此她們在 ADOS 測試期間可能不太可能表現出這些特徵。這並不意味著她們沒有因自閉症而引起的痛苦或功能障礙——這可能會在臨床病史中顯示出來。“根據DSM-5 的自閉症標準，你不一定需要在此時表現出所有自閉症的行為，”賴說。
然而，對這些發現的另一種解釋是，女性和女孩在依賴社群診斷的資料庫中被過度代表了。洛德說，女性更可能註冊 SPARK 等大型調查研究。她補充說，女性也更可能向精神健康專業人士尋求幫助。“我不認為[女性]被排除在外了，”洛德說。“我認為你可以反過來說，‘為什麼其他樣本中有這麼多女性？’”洛德問道。“男人都去哪兒了？”
賴說，這場辯論迫使人們面對“房間裡的大象”。“我們討論的是同一種自閉症嗎？” 事實上，不同的納入標準——社群診斷或 ADOS 臨界值分數——可能包括不同的人群。一些研究人員認為，瞭解這些人是誰很重要。“那些臨床上看起來患有自閉症但不符合研究標準的人是誰？”加布裡埃利問道。“如果他們被排除在研究之外，我們就無法回答這個問題。”
現有的測試框架也意味著遺漏了很多認為自己是自閉症患者的人。“我個人對研究未經某些額外確認標準篩選的自閉症患者的經歷感興趣，”德梅洛說。“如果你仔細想想，必須確認某人的診斷的想法有點可悲。”