在哥倫比亞作家加夫列爾·加西亞·馬爾克斯的魔幻現實主義傑作《百年孤獨》中，讀者被帶到神話般的叢林村莊馬孔多。在其中一個經常被提及的場景中，居民患上了一種疾病，導致他們失去所有記憶。這種疾病抹去了“事物的名稱和概念，最終抹去了人們的身份”。這些症狀持續存在，直到一位旅行的吉普賽人出現，帶來了一種“顏色溫和”的飲料，使他們恢復了健康。在21世紀與馬孔多鎮居民相似的情形中，來自哥倫比亞麥德林和附近咖啡種植區的數百名居民已開始協助尋找類似於吉普賽人藥劑的現實版本。麥德林及其周邊地區是世界上最大的遺傳性阿爾茨海默病患者聚集地。26個大家庭的成員，超過5000人，患有早發性家族性阿爾茨海默病，如果他們攜帶特定基因的異常版本，通常在50歲之前就會發病。
家族性阿爾茨海默病作為顯性遺傳特徵從父母一方遺傳下來，僅佔全球超過3500萬例阿爾茨海默病和相關痴呆症病例的不到1%，但其標誌性腦損傷似乎與更常見的遲發性疾病形式相同，後者的症狀在65歲之後才會出現。
麥德林家族疾病發病的可預測性吸引了一群科學家和製藥公司的注意，他們正在考慮一種新穎的研究方法，即在痴呆症的最初跡象出現之前，在患者身上測試藥物。
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近年來，許多治療輕度或中度阿爾茨海默病的候選藥物都失敗了，這說服研究人員，大部分疾病病理學——異常蛋白質的積聚以及腦細胞或迴路的喪失——在記憶力喪失變得明顯之前很久就開始了。 這種日益增長的認識，已透過可以在症狀出現前數年跟蹤疾病的新技術得到證實，表明為了獲得最大成功，治療必須在隱匿性疾病過程已經開始的多年中開始，即使患者的記憶力仍然完好無損。
因此，阿爾茨海默病研究的主要方向正在轉向在症狀出現之前阻止疾病——不僅使用藥物，還包括比長期服用處方藥10或20年更安全且成本更低的生活方式措施。
早期開始
哥倫比亞阿爾茨海默病家族站在預防研究的前沿。弗朗西斯科·洛佩拉是一位神經學家，30多年前，他首次接觸到這些家庭，後來發現他們攜帶paisa突變（以該地區人民的綽號命名）。他已開始聯絡數百名仍然健康的家庭成員。他已招募他們參與藥物測試，這些藥物將清除或阻止疾病早期過程中損害腦細胞的有毒蛋白質片段——澱粉樣蛋白β肽的積聚。“這些家庭的貢獻可能為治療和預防早發性和晚發性阿爾茨海默病提供很多啟示，”洛佩拉說。
在耗資1億美元的臨床試驗中，該試驗於2013年末開始治療患者，並且是名為“阿爾茨海默病預防倡議 (API)”的更廣泛努力的一部分，大約40歲的健康、攜帶突變的家庭成員正在接受由基因泰克公司生產的名為克侖巴珠單抗的抗澱粉樣蛋白藥物。除了基因泰克公司，鳳凰城的班納阿爾茨海默病研究所也在發揮關鍵作用——美國國立衛生研究院也為該專案提供了重要資金。哥倫比亞的試驗也補充了現在開始啟動的許多獨立試驗，這些試驗在症狀出現之前使用藥物治療患者。
該試驗將評估，如果在攜帶該基因的家庭成員的平均診斷年齡前七年給藥，治療是否可以延緩或阻止疾病不可阻擋的無聲進展。 除了測試特定療法外，哥倫比亞試驗的設計者還計劃觀察跟蹤阿爾茨海默病特異性生物標誌物是否可以表明實驗性治療是否有效。（生物標誌物是一種可測量的指標——例如特定蛋白質的濃度——它會隨著疾病的進展或消退而變化。） 一組可靠的生物標誌物將使藥物研究人員和護理患者的臨床醫生能夠相對快速地評估治療的成功，透過測量此類無聲基準的變化，而不是必須等待評估明顯症狀。 API在班納的贊助下，還在美國開展了一組類似的試驗，物件是由兩個基因變異APOE e4複製的攜帶者組成的美國人群，該基因變異增加了對阿爾茨海默病的易感性，儘管攜帶者不能保證會患上該疾病。
API將作為基於生物標誌物的阿爾茨海默病預防試驗變得普遍的典範。 證明一種藥物可以預防疾病比確定它對已經生病的患者是否有效需要更長的時間和更高的成本。
藉助一組生物標誌物，製藥公司可以測試藥物是否會改變澱粉樣蛋白或其他生物標誌物的水平，就像醫生測試膽固醇水平以衡量他汀類藥物是否有助於預防心臟病一樣。“我們需要推進症狀前治療。 否則我們可能會失去整整一代人，”班納阿爾茨海默病研究所執行主任埃裡克·M·雷曼說，他與同事皮埃爾·N·塔里奧特共同發起了API。
預防試驗的挑戰仍然很大：在尚未出現症狀的患者中，不可避免的藥物副作用帶來的缺點更難與潛在益處權衡。 此外，沒有人可以預測對家族性阿爾茨海默病有幫助的藥物是否也適用於缺乏導致早發性疾病的特定基因突變的患者。 但是，尋找新療法的緊迫性和數十億美元藥物的誘惑為預防策略帶來了動力。 鑑於一波又一波的藥物失敗，製藥公司已開始意識到，在症狀出現之前進行臨床試驗可能是找到有效療法的唯一途徑。
一些阿爾茨海默病療法確實存在，但它們對延緩疾病進展的作用甚微。 一種真正的疾病修飾療法將滿足患者的巨大需求。 統計學家預測，到本世紀中葉，全球阿爾茨海默病患病率將幾乎翻兩番，達到1.07億。 即使將疾病發病延遲五年的治療也將使死於該疾病的人數減半。
在你的大腦中
十年前被認為是不切實際的幻想的基於生物標誌物的阿爾茨海默病預防試驗可能會實現，因為成像和其他技術現在在世界各地蓬勃發展，可以跟蹤生物標誌物以揭示潛在疾病過程的性質。 自2004年以來，美國的阿爾茨海默病神經影像學倡議 (ADNI) 是製藥公司、學術界和美國國立衛生研究院之間的合作，一直在開發更好地評估在患有該疾病的個體中測試的藥物有效性的方法，這一目標迅速擴充套件到關注實際診斷做出之前的時間內發生的事情。
該領域的一份有趣的進展報告於2010年釋出，當時ADNI內部研究可以使用磁共振成像檢測到的生物標誌物的小組負責人克利福德·R·傑克描述了一個疾病可能如何進展的模型，並將其與似乎能夠跟蹤這種病理學的生物標誌物配對。 傑克在Alzforum的網路研討會上向100多名線上觀眾介紹了他的工作，該研討會也發表在一篇技術論文中，其中包括該領域的許多領先研究人員。 Alzforum由前大眾科學編輯瓊·基諾什塔共同創立，是交流思想的場所、研究資訊庫，也是任何地方關於阿爾茨海默病研究的最深入的新聞來源。
在網路研討會上，傑克指出，生物標誌物測量表明，疾病過程在允許做出診斷的明確症狀出現前幾年就開始了。 在此期間（估計範圍為五年到二十年），一種特定型別的澱粉樣蛋白肽開始在大腦細胞外聚集並損害神經元之間的接觸點——突觸。 一種放射性示蹤分子，例如匹茲堡顯像劑B (PIB)，可以與患者大腦中的澱粉樣蛋白結合，然後使用正電子發射斷層掃描 (PET) 進行成像。 縮寫為PIB-PET的成像技術表明，這種聚集過程在明確症狀出現之前開始趨於平穩。
之後，但在診斷之前，一類稱為tau的蛋白質（通常有助於為神經元提供結構支援）從細胞的支架上脫離並凝結成纏結，在細胞內部造成嚴重破壞。 tau蛋白的積聚可以透過檢查腦脊液樣本來檢測。 該測試還可以檢查澱粉樣蛋白β的水平是否降低，因為肽從液體中去除以在大腦中形成沉積物。 澱粉樣蛋白β水平降低和腦脊液中tau蛋白增加共同發出疾病過程正在進展的強烈訊號。
在一個人被診斷出患有阿爾茨海默病前一到四年，會進入一個稱為輕度認知障礙的階段。 它的特徵是症狀範圍從記憶力衰退到決策能力差。 輕度認知障礙可能是由阿爾茨海默病以外的其他原因引起的，但在那些正在走向阿爾茨海默病痴呆症的人中，輕度認知障礙的發生是因為某些腦區的神經元受損或死亡——這種損失隨著時間的推移而加速。（如果記憶問題是主要症狀，患者通常會發展為阿爾茨海默病。） 這個階段可以用一種稱為體積MRI的成像形式來跟蹤，它可以測量神經元死亡導致的大腦萎縮。 包括澱粉樣蛋白的早期積聚在內的級聯事件會擾亂細胞代謝，並且可以使用一種PET形式——氟脫氧葡萄糖-PET (FDG-PET) 來監測，它可以衡量神經元的代謝狀態。
但是患者會好轉嗎？
將生物標誌物用作預防臨床試驗的基礎，對製藥公司和監管機構都構成了一系列挑戰——並且構成了推進API和其他預防工作的障礙。 為了獲得批准，阿爾茨海默病藥物需要表明它比安慰劑更能為患者提供認知益處（在記憶力、語言或相關測量方面）。
如果在預防研究中跟蹤生物標誌物而不是症狀，研究人員需要確保測量結果真正預示受試者是否可能患上痴呆症。 例如，儘管大量證據表明澱粉樣蛋白β有助於疾病發展，但研究人員尚不知道改變澱粉樣蛋白β水平是否最終會預防痴呆症。
事實上，在一項早期澱粉樣蛋白療法試驗中，一些患者的肽水平降低了，但幾乎沒有證據表明認知能力有所提高。 “我們擔心我們可能有一種藥物，它會以我們預測的方式影響標誌物，但它不會影響患者的臨床表現，”食品和藥物管理局神經病學產品部門前主管羅素·卡茨說。 “換句話說，他們的疾病繼續進展，他們沒有任何好轉。” 卡茨說，將生物標誌物納入臨床試驗的更好方法是首先證明降低澱粉樣蛋白或其他生物標誌物的水平有益於患有輕度認知障礙或新診斷出患有阿爾茨海默病的患者，然後再嘗試在沒有症狀的人中使用生物標誌物。 “在我看來，最好的方法是從有症狀的患者開始，也許是非常非常早期的患者，然後再倒退，”卡茨說。
但是哥倫比亞預防試驗的研究人員聲稱，他們可能已經能夠使用生物標誌物來檢測記憶力的細微變化，從而減輕卡茨的擔憂。 雷曼引用了他所在小組的工作，這可能為幫助緩解監管機構的擔憂提供另一種方法。 在該研究中，APOE e4基因變異的攜帶者在任何認知缺陷變得明顯之前的許多年裡，在心理測試中顯示出記憶力得分的輕微下降。 雷曼說，這種敏感程度意味著在預防試驗中應用認知測試以及生物標誌物測量可能足以表明，例如，隨著澱粉樣蛋白水平的下降，避免痴呆症的前景是否真的有所改善。
一些公司已經在嘗試更好地理解如何使用生物標誌物。 僅針對更有可能被診斷出患有阿爾茨海默病的患者的能力可能有助於評估藥物是否真的有效，如果試驗包括幾乎沒有患病機會的參與者，結果將不太明確。 隨著預防研究變得越來越複雜，干預措施可能會更早開始，從病理蛋白質首次出現開始，這標誌著最終診斷為痴呆症的無情進展的開始。