1993年2月，在耶魯大學一個寒冷、灰濛濛的星期六早上，癌症生物學家約翰·帕維萊克沒有像往常一樣只是閱讀他實驗室發表在癌症雜誌上的文章，然後匆匆略過其餘內容——癌症是一個非常廣泛的領域，有很多東西要讀——而是抽出時間讀完了整期雜誌。這個簡單的決定改變了他的研究方向，轉向對這種疾病最致命方面的爭議性解釋——即，為什麼癌症會擴散。
該期雜誌刊登了三位捷克醫生的一封信，詢問腫瘤細胞和白細胞的融合是否會導致癌症擴散或轉移。當時，帕維萊克也在閱讀進化生物學家琳恩·馬古利斯的書，琳恩·馬古利斯率先提出了地球上的生命被古代細胞相互吞噬和融合，形成具有更好生存機會的雜交體而徹底改變的觀點。“我真的對這種聯絡感到興奮，”他回憶道。“既然進化中存在雜交的先例，為什麼癌症中就不能有呢？”
在過去的15年中，帕維萊克和他的同事們已經證明，癌細胞可以與白細胞融合，並在實驗動物中變得高度轉移。現在他們正在人類身上尋找同樣的活動。癌症死亡的主要原因是轉移——只要腫瘤沒有轉移到重要器官，通常是可以治療的。因此，如果研究表明這種雜交體有助於癌症擴散，那麼它可能會為對抗癌症開闢新的途徑。正如帕維萊克所說：“你必須知道轉移是如何開始的，才能正確地對抗它。”
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但令人惱火的是，關於是什麼導致癌症擴散的知識卻很少。解釋轉移細胞所擁有的能力——從原始腫瘤中脫離出來，遷移經過其他細胞，透過淋巴或血管在體內遊走，侵入組織並生長——將需要了解細胞之間是如何相互作用的。“我們還沒有好的生物學工具來研究不同細胞型別和器官之間的相互作用，”約翰·霍普金斯大學的癌症遺傳學家伯特·沃格爾斯坦解釋說。
關於轉移起源的一種理論是，一個或幾個基因的突變導致腫瘤細胞獲得遷移能力。另一種觀點認為，不需要特定的突變——相反，癌細胞最終會積累異常數量的染色體，這些染色體會破壞阻止任何正常細胞轉移的約束。在帕維萊克看來，這些理論無法解釋癌細胞如何以正確的順序獲得正確的基因變化，從而成功擴散。
相反，66歲的帕維萊克認為，癌細胞在與被稱為巨噬細胞的白細胞融合後會擴散。與轉移細胞一樣，巨噬細胞可以四處遊走並滲透到身體的大部分部位，並且天然對有毒藥物具有抵抗力。“轉移與普通癌症非常不同，對我來說幾乎就像疊加在先前存在的癌細胞上的一種新疾病——也許癌細胞透過與白細胞雜交一次性繼承了所有這些特徵，”帕維萊克推測道。此外，巨噬細胞經常吞噬細菌和不健康的細胞——它們有時可能會與腫瘤細胞融合而不是摧毀它們，就像古代細胞曾經結合在一起形成十億年前的共生關係一樣，他推斷。
在他們的第一個實驗中，帕維萊克和他的同事們取出一種已知僅具有弱轉移性的鼠黑色素瘤細胞株，並透過將它們暴露於聚乙二醇（可以溶解細胞膜）中，將它們與鼠巨噬細胞融合。他們將這些雜交體植入大約5000只小鼠體內。“這些是耗時四年的大規模實驗，我們只是憑著信念在進行，”帕維萊克回憶道。結果令人震驚——大約55%的雜交細胞被證明“真的，真的很致命，非常容易轉移”，他宣稱，相比之下，黑色素瘤細胞彼此融合——沒有一個變成轉移性的。“我確信我們找到了重要的東西。”
帕維萊克和他的同事們還發現了轉移細胞和巨噬細胞之間的分子相似性，例如與運動相關的基因的啟用。此外，他們發現這些癌細胞顯然產生稱為自噬體的細胞器，細胞可以用它來消化自身的大塊部分。巨噬細胞經常產生自噬體作為在移動時自我吞噬的一種手段，癌細胞也可能這樣做。
帕維萊克並不是第一個被融合理論吸引的科學家。該理論最早的倡導者是德國病理學家奧托·艾歇爾，他在1911年提出了該理論。大約50年後，由於實驗表明植入的腫瘤細胞可以自發地與實驗動物的細胞融合並擴散，該理論再次復興。然而，大約在1980年代中期，人們的興趣開始消退。大衛·戈爾登伯格曾進行過其中一些研究，現在是新澤西州貝爾維爾州立癌症中心的總裁，他認為，人們的注意力減弱是因為儘管科學家可以看到外來細胞和宿主細胞的雜交體，但當時的工具無法證明這種融合實際上發生在自然環境中。畢竟，如果融合發生在癌症患者身上，腫瘤細胞和巨噬細胞在基因上幾乎完全相同，因此很難證明轉移細胞是雜交體。
但現在帕維萊克認為，技術已經趕上來了，證據在於接受骨髓移植的癌症患者。放射療法和化學療法會殺死骨髓，而骨髓為身體提供白細胞。捐贈的骨髓自然會在基因上與患者不同，因此有可能看到宿主的腫瘤細胞是否與來自捐贈者的巨噬細胞融合。
到目前為止，帕維萊克和他的同事們已經找到了兩個可能的例子。其中一個例子是，一名O型血男孩接受了他A型血哥哥的骨髓移植，當骨髓接受者後來患上腎癌時，科學家們發現腫瘤細胞具有A型血。在另一個例子中，一位接受了兒子骨髓移植的婦女後來患上腎癌，新腫瘤中含有帶有男性Y染色體的細胞。然而，在這兩個人類例子中，研究人員都無法證實這些細胞包含宿主的基因組。因此，這些細胞有可能不是雜交體，而只是來自捐贈者。在未來的樣本中，帕維萊克希望使用法醫DNA分析技術，可以檢測同一細胞中來自宿主和捐贈者的基因。
斯坦福大學的幹細胞生物學家歐文·韋斯曼警告說，任何尋找雜交體的研究都極易出錯。“我一遍又一遍地看到這種情況——當你認為你看到了雜交體時，結果幾乎總是有一個細胞附著在另一個細胞上或非常靠近它。”（帕維萊克堅持認為研究人員注意確保沒有犯這種錯誤。）
韋斯曼還引用了其他研究，這些研究表明，當腫瘤細胞與正常細胞融合時，雜交體實際上癌變性更低，而不是更高，顯然是因為健康DNA的注入有助於抑制惡性活動。帕維萊克認為，使用的細胞型別可能部分解釋了這種差異——與白細胞的融合顯示出增強的惡性程度，而諸如上皮細胞之類的細胞型別可以抑制腫瘤。
但即使帕維萊克證明融合細胞變得轉移，沃格爾斯坦說，研究人員仍然必須看看這些雜交體是否佔轉移的很大一部分，或者其他機制是否會觸發大多數擴散性癌症。
如果帕維萊克是對的，研究人員將有新的方法來對抗癌症。例如，他們可以致力於開發基於抗體的藥物，這些抗體攻擊可能具有獨特化學特徵的融合細胞，或者設計阻止與細胞融合相關的分子的療法。“即使他是錯的，”沃格爾斯坦評論道，“對非常規想法的追求通常會導致新的見解。”
與此同時，帕維萊克的工作啟發了其他實驗室——75位科學家參加了2007年10月在瑞典舉行的第一次細胞融合與癌症會議，帕維萊克是其中的一位特邀演講者。雜交理論似乎正在再次傳播。
注：本文最初的標題為“致命融合理論”。