研究人員上個月報告稱，一種廉價且廣泛使用的藥丸在一項針對患有輕度新冠症狀但併發症高風險人群的大型研究中，顯著降低了住院和死亡率。它是唯一現有的口服藥物，擁有來自多項隨機新冠試驗的有希望的同行評審資料，並且已被全球數百萬人使用。這種藥物是氟伏沙明，它在美國被批准用於治療強迫症和抑鬱症。那麼，這種抗抑鬱藥是如何最終進入新冠治療試驗的呢？
“藥物不知道其最初的適應症是什麼，它們只是做它們所做的事情，而且它們通常不只做一件事，”聖路易斯華盛頓大學（WashU）的兒童精神病學家安吉拉·雷爾森說。雷爾森與她在 WashU 的精神病學同事埃裡克·倫澤一起，去年進行了一項較小的隨機試驗，該試驗表明氟伏沙明可以防止新感染新冠的患者病情惡化。
氟伏沙明最廣為人知的是其對血清素的影響——血清素是一種與情緒和焦慮障礙相關的化學信使。但該藥物還有其他分子靶點。其中之一是一種名為 sigma-1 受體的蛋白質，它調節炎症分子的釋放，包括在重症新冠患者中會升級的幾種炎症分子。在 2019 年的一項研究中，弗吉尼亞大學的科學家在小鼠身上化學誘導了膿毒症，這是一種危及生命的感染併發症。他們觀察到，缺乏 sigma-1 受體的動物發生了嚴重的炎症，許多動物死亡。然而，在正常小鼠中，注射氟伏沙明可以使免疫過度反應平靜下來，並幫助動物存活。
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這項研究引起了雷爾森的注意：在這些小鼠身上看到的相同的過度免疫反應是在她照顧的患有罕見遺傳疾病——沃爾夫拉姆綜合徵——導致精神症狀的兒童身上觀察到的一個核心特徵。當疫情來襲，並且有報道稱一些新冠患者病情惡化是因為他們的炎症反應失控時，雷爾森回憶起小鼠研究，並想知道氟伏沙明是否也可以防止這些個體中的免疫反應失控。
她與倫澤討論了測試氟伏沙明作為早期新冠治療方法，他很感興趣。事實上，許多現代精神健康藥物都來自於對為不相關的原因（例如，對抗噁心，或治療結核病等傳染病）開發的藥物的情緒和行為改善的偶然觀察。因此，當雷爾森提出將氟伏沙明重新用作潛在的新冠治療方法時，“我記得我說，‘嘿，你知道，我們精神藥理學要歸功於傳染病領域，’”倫澤說。“在這件事上回報他們不是很好嗎？”
奇怪的是，其他在疫情期間調整研究方向的人也聚集在 sigma-1 受體上。在一個引人注目的案例中，一個團隊尋找阻斷人類蛋白質和 SARS-CoV-2（導致新冠的病毒）蛋白質之間相互作用的藥物。從這項系統分析中出現的兩組藥物之一，去年發表在Nature雜誌上，是結合 sigma-1 受體的化合物。
安德烈亞·費凱特是一位腎臟病學家，也是 SigmaDrugs 的執行長，SigmaDrugs 是布達佩斯塞梅爾維斯大學的一家生物技術衍生公司，她使用氟伏沙明和其他靶向 sigma-1 受體的藥物來保護大鼠免受腎臟疾病中的纖維化或組織瘢痕形成。她和她的同事們現在正在進行一項臨床試驗，以觀察每天 200 毫克氟伏沙明是否可以預防中度疾病住院新冠患者的肺纖維化。最近，一項小型開放標籤研究發現，與拒絕接受該藥物的新冠 ICU 患者相比，接受該藥物治療兩週的氟伏沙明降低了新冠 ICU 患者的死亡率，這表明氟伏沙明也可能幫助患有更晚期疾病的人。
其他研究人員已將注意力轉向更廣泛的抗抑鬱藥。在疫情早期，巴黎大學精神病學副教授、科倫丁·塞爾頓醫院精神病醫生尼古拉斯·霍特爾注意到了一些有趣的事情：精神疾病患者——甚至是老年患者——感染新冠的嚴重程度和頻率都不如醫院工作人員。他給他以前在紐約州的同事打電話，他們也注意到，儘管急診室人滿為患，但精神病患者卻出奇地少。在 2020 年的春天，“我一直在想，什麼可以解釋這一點？”霍特爾說。
那時，科學家們正將過度炎症作為重症新冠的關鍵特徵。事實證明，抑鬱症患者體內的一些炎症蛋白水平很高，而這些炎症蛋白在新冠患者體內也會升高，並且許多抗抑鬱藥具有抗炎特性。霍特爾想知道，碰巧正在服用抗抑鬱藥的新冠患者是否會有更好的結果。
為了驗證這一猜想，他的團隊梳理了巴黎地區數十家醫院的資料庫，結果表明，確實，已住院的新冠患者，如果已經服用抗抑鬱藥，其插管或死亡風險降低了 44%。在另一項分析中，研究人員追蹤了德國因新冠住院患者的合併症和結局，發現抑鬱症是唯一與較低死亡機率相關的疾病。
然而，這些觀察結果很難解釋。在巴黎的研究中，幾種——但不是全部——與更好的新冠結局相關的藥物是選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI)。幾種——但不是全部——激活了 sigma-1 受體。霍特爾和他的同事們感到困惑，為什麼某些抗抑鬱藥似乎對新冠患者有幫助，而另一些抗抑鬱藥似乎幾乎沒有效果。去年 11 月，他收到了一封電子郵件，其中可能包含答案。
這條訊息來自德國杜伊斯堡-埃森大學的分子生物學家埃裡希·古爾賓斯。在郵件中，古爾賓斯描述了一篇他的團隊即將發表的論文，該論文表明，巴黎醫院中與新冠益處相關的五種抗抑鬱藥也阻止了 SARS-CoV-2 進入在實驗室培養皿中培養的人鼻上皮細胞。這些藥物有一些共同之處：它們抑制酸性鞘磷脂酶，這是一種生化途徑中的關鍵酶，該途徑將脂肪加工成可以幫助病毒進入細胞的形式。一些抗抑鬱藥是已知的數十種所謂 FIASMA（酸性鞘磷脂酶功能抑制劑）藥物之一，這些藥物可以阻斷該途徑。當霍特爾和他的同事再次搜查醫院記錄時，他們發現服用 FIASMA 藥物（比抗抑鬱藥更廣泛的藥物類別）的患者，儘管通常年齡較大且患有更晚期疾病，但插管或死亡的機率較低。
目前尚不清楚氟伏沙明的新冠益處是否來自其與 sigma-1 受體的結合、其對酸性鞘磷脂酶的影響，還是這些和其他潛在機制的組合。有些人想知道氟伏沙明是否也可能透過直接抑制 SARS-CoV-2 來幫助治療新冠——類似於最近由默克和輝瑞公司開發的口服藥物，這些藥物尚未獲得在美國使用的授權。
密歇根大學醫學院的計算藥理學家馬特·奧梅拉是Nature雜誌上發表的人類病毒蛋白分析的作者之一，他認為小鼠膿毒症研究表明 sigma-1 受體是氟伏沙明對抗新冠的主要途徑。奧梅拉說，透過表明臨床相關濃度的氟伏沙明可以阻斷活體動物的強烈炎症免疫反應，“這是非常強有力的證據，表明這是一種合理的機制。”
此外，他和他的同事們進行了實驗室培養皿實驗，在實驗中，他們評估了混合了增加濃度的氟伏沙明的 SARS-CoV-2 感染細胞的生長情況。奧梅拉說，他們尚未公佈的資料顯示，即使在濃度高到對細胞有毒的情況下，氟伏沙明對病毒感染的影響也很小。
霍特爾和他的同事對抗抑鬱藥和 FIASMA 藥物的研究提出了另一個問題：抗抑鬱藥氟西汀 (Prozac)——一種像氟伏沙明一樣結合 sigma-1 受體的藥物——在治療新冠方面是否也有類似的益處？這將是一個有吸引力的可能性，因為氟西汀比氟伏沙明耐受性更好，處方也更廣泛。如果靶向 sigma-1 受體是主要機制，一些人認為氟西汀不太可能對新冠有幫助，因為它與該受體的結合力比氟伏沙明弱約 10 倍。
氟西汀尚未在治療新冠的隨機試驗中進行研究。但斯坦福大學和加州大學舊金山分校的研究人員即將發表一篇論文，該論文將報告他們對電子健康記錄的分析，以尋找全國 80,000 多名患者中預先存在的氟西汀使用與新冠結局之間可能存在的聯絡。
在對關於抗抑鬱藥如何幫助對抗新冠的這些問題進行調查的同時，“實際上，我認為最有可能的[答案]是我們有不同機制的貢獻，”霍特爾說。“我的意思是，我們知道，在生物學中，沒有什麼簡單的。”