羅德里克·麥金農訪談

羅德里克·麥金農不是普通的科學家。這位 44 歲的醫生轉為科學家的人放棄了在哈佛大學的終身職位——這無疑是許多他的同事求之不得的——去追求一個他“必須解決”的問題。這也不是一個普通的問題。1998 年，麥金農揭示了一種對神經和肌肉細胞傳遞電訊號至關重要的蛋白質的三維結構：鉀離子通道，震驚了科學界。這項發現如此重要，以至於拉斯克基金會的評審團僅用了一年時間就授予了麥金農拉斯克基礎醫學研究獎。這可不是一個普通的獎項：在過去的二十年中，大多數拉斯克獎得主都獲得了諾貝爾獎。

2000 年 4 月 25 日，我在紐約市他位於洛克菲勒大學的辦公室，俯瞰著東河，與麥金農會面，詢問他的工作和抱負。接下來的採訪分為五個部分。在第一部分中，麥金農簡要介紹了生物體內電訊號的性質、離子通道及其結構的複雜性。他還解釋了為什麼鉀通道的作用就像一臺只接受五分硬幣而不接受十分硬幣的驗鈔機。在第二部分中，他談到了他和他的實驗室為確定結構而付出的艱苦勞動，以及其在醫學上的潛在應用。在第三部分中，他表達了對拉斯克獎和諾貝爾獎的看法，以及他的短期和長期研究計劃。在第四部分中，他討論了他的過去，並透露了為什麼在從事醫學工作八年後轉為科學事業。最後，喜歡釣鱒魚的麥金農談到了他為什麼喜歡紐約，以及為什麼為了有風險的研究專案而放棄了哈佛大學和美國國立衛生研究院的資助。

關於支援科學新聞報道

如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關當今塑造我們世界的發現和想法的有影響力的故事的未來。

第一部分

《大眾科學》：您將您的整個科學事業都投入到研究離子通道上。您能否首先告訴我，為什麼它們如此有趣？

羅德里克·麥金農：這個問題的答案有很多方面，但首先讓人們普遍著迷的是，甚至在他們知道離子通道存在之前，就有了這樣的問題，例如“生物系統中電訊號的基礎是什麼？生命是如何帶電的？活細胞的電性質是什麼？”

人們早期做出的一個非常明顯的觀察是關於運動的簡單方面。我伸出手，然後擺動我的手指。顯然，一個想法出現在我的腦海中——我想擺動我的手指——然後我擺動了我的手指，不知何故，必須有資訊一直傳遞到我手指的肌肉，使它們擺動，而且這種情況發生得非常快。

早在 50 多年前，人們就認識到有電訊號沿著神經細胞的延伸部分，稱為軸突，傳播。因此，半個世紀以前，甚至更早，人們就努力瞭解這些電訊號的性質，它們是如何發生的。來自英國的兩位科學家[艾倫]霍奇金和[安德魯]赫胥黎提出了關於它是如何發生的理論。他們的理論是，神經延伸部分，即軸突，就像一根電纜，細胞膜是電纜周圍的絕緣體，而軸突內部的鹽溶液是導體，軸突外部的鹽溶液也是導體。當他們把他們自己和其他人的資訊放在一起時，他們的理論預測，細胞膜必須發生通透性的變化。

也就是說，細胞膜最初必須是帶電荷的原子（即離子）不容易穿過的狀態，然後突然之間，膜在一個小區域變得非常容易穿透。所以首先鈉很容易穿過膜，然後不久之後，膜就失去了對鈉的通透性，然後變得對鉀具有通透性。這是他們理論中非常核心的一部分。從那時起，人們就試圖弄清楚膜中是什麼使其能夠改變離子流動，改變其通透性。人們發現膜中必須有孔，這些孔被稱為“離子通道”。

我想回答這個問題，最初的興奮點是瞭解活細胞中的電。然後，隨著人們瞭解到膜中有通道，問題變得更加集中。他們，包括我，都想知道“它們是如何工作的？”

不同型別的通道只允許特定的離子透過。所以，鈉通道被稱為鈉通道，因為當它開啟時，只有鈉可以透過，而鉀不能透過。鈉是一個帶有+1電荷的小球形原子，鈉的球體比鉀的球體略小。它們都帶有相同的+1電荷。鈉的半徑為 0.95 埃，鉀的半徑為 1.3 埃。所以它們只是稍微不同，但是鈉通道只允許鈉透過，而鉀通道只允許鉀透過。因此，我真正想了解的問題是，這其中的化學原理是什麼，我們稱之為“選擇性”？通道如何區分鉀和鈉？這對我來說是另一個令人興奮、著迷的特性，它推動了我的研究。

《大眾科學》：據我所知，您發現了是什麼使鉀通道對鉀離子具有選擇性，而不是對鈉離子具有選擇性。但是，如果鈉離子更小，為什麼它不允許鈉離子透過呢？

羅德里克·麥金農：當您考慮哪些因素會影響哪些離子透過通道時，您實際上必須考慮方程的兩個方面。像鉀和鈉這樣的離子在水中非常穩定。例如，當您將氯化鈉（食鹽）晶體新增到水中時，它們會很好地溶解在水中。那裡發生的事情是，+1 鈉離子與 -1 氯離子分離，並且它們在水中獨立或相對獨立地漂浮。這意味著像鈉和氯這樣的離子很高興溶解在水中。它們之所以很高興溶解在水中，在鈉的情況下，是因為水的結構可以圍繞鈉離子組織並使其穩定。

鈉帶有一個+1電荷。而水不帶電荷，但實際上有“部分電荷分離”。H₂O 就像一個小 Y 字，氧氣位於 Y 字的交匯點或莖部，並且略帶負電荷。等量的正電荷會在氫原子上平衡，即 Y 字的分叉處。所以，雖然它沒有淨電荷，但它具有我們所謂的“部分電荷分離”。水實際上會聚集在一起，將部分帶負電的氧原子指向帶正電的鈉離子，我們說鈉被水“水合”。如果我們能想象看到水中的鈉離子，您會看到的是，鈉會在那裡，但隨後水會聚集在它周圍，其氧原子面向鈉的表面，因此水的部分負電荷會靠近鈉的正電荷，因為異性電荷相吸，這將是一種穩定的狀態。

現在，當您將氯化鉀晶體溶解在水中時，也會發生同樣的事情。鉀和氯會溶解。氯在水中很穩定，而帶正電的鉀，很像鈉，溶解在水中，氧原子指向鉀。這意味著這些帶正電的離子在水中很穩定。

要進入通道，它們必須從水中出來，並進入我們稱之為選擇性過濾器的小部分。鉀通道的結構是這樣的，它具有氧原子，與水中的原子種類相同，但它們是蛋白質本身的一部分。這些氧原子被固定住，因此當鉀進入時，它不是靠近水的氧原子，而是靠近蛋白質的氧原子。現在，鈉也可以這樣做。但是鉀通道所做的，是形成一個稍微大一點的孔。它的大小適合鉀，但對於鈉來說有點太大了。

當我們考慮選擇性時，讓我們考慮鈉。鈉可以在水中，也可以在鉀通道中。它將在哪裡取決於它在能量上最穩定的地方。現在，在水中，來自水的氧原子非常接近鈉離子，但在鉀通道中，因為通道提供的小孔對於鈉來說有點太大了，鈉寧願待在水中。因此，發生的情況是它會分配或留在水中。另一方面，鉀似乎在鉀通道和水中都同樣穩定，因為通道形成的孔的大小剛好適合鉀。您必須理解，這是“離子是否想在水中？”和“離子是否想在通道中？”之間的能量平衡。據我們所知，這種結構當然允許我們將其作為一個假設。對我們來說，似乎鈉離子寧願在水中而不是在通道中，這是因為孔的大小，而鉀離子在通道和水中都同樣穩定，因此您就有了鉀通道。

《大眾科學》：當您在兩年前確定鉀通道的結構時，是否有任何先前的誘變研究或其他研究完全沒有預測到的事情？

是的，有很多特徵是完全沒有預測到的。人們當然知道會有一種蛋白質，中間有一個孔，事實上，人們認為可能會有氧原子來包圍選擇性過濾器中的鉀離子。我們甚至知道哪些氨基酸會構成選擇性過濾器，我們從我們實驗室的誘變工作中知道這一點。所以我們知道哪些氨基酸會這樣做，但我們不知道它們會採取什麼樣的結構。為了理解這一點，我們真的必須看到它，因為有很多方法可以排列一組給定的氨基酸。

然後，通道有一個完全沒有預測到的特徵。如果我們看不到它，我們永遠無法預測它。那是通道螺旋片段的非常奇怪的排列。蛋白質由一些基本的結構元素構成，α-螺旋和β-摺疊，這些元素在很久以前就被描述過了。事實證明，鉀通道主要由α-螺旋構成，它有一組以非常有趣的方式排列的α-螺旋。α-螺旋具有極性，因為它的兩端不同；向前和向後是不一樣的。兩端的一個差異是電荷量。我們稱之為氨基末端的一端，螺旋的 N 末端，往往帶正電荷——這裡我們再次談論電荷——而螺旋的 C 末端往往帶負電荷。通道的結構是這樣的，它將四個螺旋，螺旋的負端，直接指向膜的中間。

此外，該通道的結構是這樣的，中心有一個水腔。因此，當你觀察這個通道時，你會發現，在離子穿過膜一半的位置，有一個水腔，螺旋結構以其C末端，或負端，指向腔的中心。看到這一點，你就會明白這個設計的意圖了。

再說一遍，這歸結於能量學的問題。如果你只是考慮將一個離子從水中穿過膜，通道必須以某種方式提供一條離子能量穩定的路徑。它實現這一目標的一種方式是透過將我所說的氧原子放置在選擇性過濾器中。這是非常靠近通道外邊緣的部分。在膜的中間，它沒有選擇性過濾器，事實上，如果不是經過特殊設計，離子（正如我們討論過的，當被水包圍時最穩定）會遠離水。因此，這在能量上是不穩定的。但該通道所做的是，它實際上在中間有一個水腔，因此它引入了水，從而在該點穩定離子，而通常情況下，離子會離水最遠。因此，在穿過膜一半的位置，有一個水腔，然後是螺旋結構，其負電荷指向腔，由於正負相吸，這是合理的，因為它本質上具有指向部分負電荷的元素，以穩定中心的陽離子[正離子]。

細胞膜通常是離子穿過膜的巨大能量屏障，但該通道的設計使得該屏障降低，離子可以很容易地滑過它。腔和螺旋的這些特徵是我們從未真正能夠預測到的，除非親眼所見。

第二部分

SA：通常，純化蛋白質然後使其結晶是一個極其繁瑣的過程。你為了這個通道花了多長時間？這個過程中最令人沮喪的部分是什麼？

RM：蛋白質結晶可能耗時且繁瑣，特別是對於所謂的“膜蛋白”而言，離子通道就是膜蛋白。膜蛋白指的是懸浮在細胞膜中的蛋白質。許多蛋白質漂浮在細胞內的水中，這些蛋白質通常更容易處理。膜蛋白的問題在於，它們的末端指向膜兩側的水中，但蛋白質的整個中心位於細胞膜的油性物質中。

為了使蛋白質結晶，你必須先大量純化它，然後濃縮它，並將其置於能組織成晶體的條件下。現在，對於懸浮在膜中的膜蛋白，除非你將其從膜中取出，否則是不可能結晶的。我不應該說不可能；有一種技術是人們製作二維晶體，並用電子顯微鏡研究它們。但我們解決這個問題的方法是製作三維晶體，因為如果我們能做到這一點，如果我們能獲得良好的晶體，我們就可以以非常直接的方式解析出結構。

令人沮喪的部分是嘗試生產良好的晶體。我們弄清楚瞭如何製造大量的蛋白質——我們在細菌中生產了大量蛋白質——但令人沮喪的部分是篩選大量條件，以找出哪些條件會為我們提供足夠高質量的晶體來解析結構。膜蛋白可能需要很長時間——很多很多年——我們設法在兩年左右的時間裡解決了這個問題。但這的確是兩年我們非常努力工作的時期；實驗室的許多成員都在努力解決這個問題，像Declan Doyle、Jo¿o Morais Cabral這樣有才華的科學家可能工作了兩年；Alice Lee、Anling Kuo、Richard Pfuetzner，論文的所有作者在那兩年都非常努力地工作。因此，以人年計算，遠遠超過了兩年。我們都對這個問題感到非常興奮，我們猜測，如果我們能看到這個結構，我們就能比以往任何時候都理解更多。這就是推動我們完成大量條件篩選的原因，然後多次前往同步加速器——一個強大的X射線源，我們用它來研究晶體以推斷結構。

SA：那麼，一旦你得到晶體，研究結構是一個相當直接的過程嗎？

RM：是的，相當直接，儘管仍然存在挑戰。整個過程中最困難的部分是獲得足夠高質量的晶體。一旦你獲得了它，過程就相當直接了，但仍然需要相當長的時間。我們在完成結構之前大約九個月就獲得了足以解析結構的晶體，我們花了大約那麼多時間。

SA：我認為你得出的結構徹底改變了整個領域。你認為它對醫學有應用嗎？

RM：是的，我認為有。人們會問“好吧，現在你能用它立即治癒疾病嗎？”答案是否定的。它對醫學的應用在於，它為理解一類重要的分子奠定了基礎。因此，我不能說你可以利用該結構立即預測出一種藥物，然後可以作用於我們自己的鉀通道，例如。這樣說是錯誤的。

但是我們需要考慮鉀通道的作用——它們在我們心臟和大腦中產生電訊號；它們幫助我們的運動和思考；它們控制我們動脈內壁上的平滑肌，從而控制血壓，它們還控制我們氣道中的平滑肌，從而影響哮喘。由於它們在我們許多生理過程中起著如此核心的作用，因此瞭解執行此操作的基本分子僅僅是為最終開發可以影響某些疾病的藥物奠定基礎的開始。

有一些疾病與離子通道有關，但我認為藥物的效用，即作用於離子通道的藥物製劑，不會是為了使異常的離子通道恢復正常。我認為它更可能是稍微影響已知離子通道的行為，從而基本上糾正一種異常但主要與離子通道無關的狀況。例如，可以影響我們神經系統電活動的化合物最終可以用作抗癲癇藥物或用於治療心臟異常電活動的抗心律失常藥物。此外，還有開發降壓藥——血壓藥物的潛力。

SA：你知道是否有製藥公司已經在嘗試開發作用於離子通道的藥物嗎？

RM：實際上有很多。例如，許多公司都聯絡我尋求建議。我通常只待在我的實驗室裡，專注於我自己的工作，但這是我的方式。但是的，我確實知道許多公司正在研究離子通道，特別是鉀通道作為靶點。

我的理解是，它最終會這樣運作：你會篩選與特定離子通道結合的分子，而你已知該離子通道對於控制某些異常的生理過程很重要——例如，神經系統中可能影響某些神經元電活動的鉀通道。如果你透過一些篩選分析（而不是直接使用結構）找到一種可以與之結合的小分子，你就可以問“該分子是否會影響異常狀況？”從而有所幫助。一旦你知道了這一點，該分子可能會產生預期的效果，但由於不良反應或可能因為藥物無法吞嚥，它可能不適合治療患者，因此你希望找到一種可以作為藥丸服用的版本。

你可能想要做的是問“這種藥物是如何起作用的？”並最終，你可以解析出與該藥物結合的晶體結構。然後你可以理解分子的哪個部分對於結合並對通道產生這種作用很重要，哪個部分不重要。然後化學家可以研究這一點，並決定，“好吧，這部分對於結合很重要，所以我們需要保留它，但這部分不重要。因此，如果我們想改變分子的性質，以便將來可以用它製作藥丸，那麼這是我們可以研究的部分，這是我們不能研究的部分。”因此，我認為這種結構資訊最終將以這種方式發揮作用。

第三部分

SA：你在1999年獲得了拉斯克獎，就在你解析出通道結構的一年後。你在洛克菲勒大學的同事岡瑟·布洛貝爾在1993年獲得了拉斯克獎，因為他早得多，在70年代和80年代所做的工作。你認為評委們為什麼如此容易地看到了你工作的意義？為什麼它如此明顯？

RM：我不知道[笑]，但我非常高興他們這樣做了，說實話。我感到非常幸運他們這樣做了，我真的說不出他們為什麼這樣做。我確實知道，在觀察鉀通道結構時，我們可以透過我所說的一些特徵（事實上，還有一些我沒有說過的特徵）瞭解大量關於鉀通道的資訊。

該結構如此容易被解讀的原因之一是，自從霍奇金和赫胥黎在1952年發表了關於神經衝動理論的著作以來，人們一直在研究離子通道和鉀通道，他們弄清楚了很多關於其功能的資訊。因此，對於它們應該是什麼樣子以及它們可能如何工作，有很多想象力和很好的思考。然後最終看到它非常令人滿意。在某些方面，它令人滿意，因為許多事情都被預測到了，而在其他方面，它令人滿意，因為一些沒有被預測到的事情幾乎比任何人預測的都更美麗。例如，腔和這些螺旋結構僅僅是自然界用來解決這個問題的一個奇妙的安排，就像一位非常傑出的工程師完成這一切一樣。我認為看到這一點非常令人滿意。當然，對我來說是這樣，我很高興似乎其他人也很欣賞它，但這就是我所能說的全部了。

SA：你也知道，岡瑟·布洛貝爾幾年後獲得了諾貝爾獎，事實上，1980年至1996年間，23位拉斯克獎獲得者獲得了諾貝爾獎。你對此有何感想？

RM：嗯，你知道（笑），我會非常高興，但我沒考慮過。我只是專注於我的科學研究。人們似乎很欣賞我們在實驗室所做的工作，我已經對此感到非常高興了。

SA：你目前在研究什麼？

RM：幾件事，它們都是我們已完成工作的延伸。其中一件我們正在試圖更詳細地瞭解的是：離子是如何以如此高的速度透過孔道的？該結構使我們能夠提出初步假設，但是更高解析度的結構，結合功能測量，將使我們能夠測試其中一些假設並更詳細地瞭解其機制。這是我們正在研究的問題之一。

另一個問題是，存在不同型別的鉀離子通道。我們所知道的所有鉀離子通道的孔都非常相似，並且該結構教會了我們很多關於離子如何透過的資訊。但是通道也會開啟和關閉——這個過程稱為門控——我們仍然不太瞭解門控。

有一種特別重要的門控型別叫做電壓依賴性門控。某些鉀離子通道的開啟和關閉取決於膜電壓。這是一件有趣的事情，因為實際上是離子通道本身設定了膜電壓。所以一個鉀離子通道開啟，它設定了膜電壓，而膜電壓也決定了它是否開啟。這種性質稱為遞迴性，所以你會說分子是遞迴的：它的作用控制著某些東西，而同樣的東西反過來控制著通道，並反饋回來。我們真的不明白通道如何感知電壓並響應電壓而開啟和關閉。

我們知道一些事情。從許多實驗室的工作中，我們知道了通道的各個部分。因此，電壓依賴性通道具有一組額外的氨基酸，這在我們解析的細菌結構中不存在。孔，通道部分，電壓依賴性鉀離子通道中間的孔與我們解析的通道非常相似。它有一個額外的部分，使其能夠感知電壓。我們不知道它的結構是什麼，也不知道那個神奇的開關是如何工作的。所以這是我們在實驗室中重點關注的一件事，解析電壓依賴性鉀離子通道的結構。

SA：長遠來看未來呢？你認為你將一直從事離子通道的研究嗎？

RM：我會說，我永遠不知道。我真的很喜歡研究它們。我熱愛研究它們——但有時，作為一名科學家，我發現變化對我有好處。我已經研究通道很長時間了。我大概在 1986 或 1987 年開始了我的博士後工作，那是我進入科學領域的時候。我在布蘭迪斯大學與克里斯·米勒共事了三年，然後在 1989 年，也就是 11 年前，我開始了獨立研究，並且我研究通道的前半部分使用了電測量方法，研究通道的功能，然後在後半部分，我採用了結構生物學技術，使用晶體學來觀察它們的樣子。因此，這種改變，採用新技術，讓我保持新鮮感和快樂，並思考新的事物。

然後我懷疑，如果我必須猜測，我最終會改變我所做的事情，我會考慮全新的事物。這並不是說我真的不喜歡研究通道，而且現在有一些問題會讓我繼續研究通道。我們剛剛談到的一些我們仍在研究的問題，使我專注於它們。但是我認為如果我們能解決這些問題，我認為那將是改變的時候。我不確定那會是什麼。我認為它將永遠是生物物理學，處於生物學和物理學的交介面。這是我喜歡的。

SA：如果你可以設計一臺神奇的機器，使你能夠克服當前的技術限制，你會研究什麼？如果你有這樣一臺機器，你想解決什麼問題？

RM：這臺機器將是一種非常快速地生產離子通道晶體的方法。這是一個好問題，如果我能有一臺神奇的機器可以讓我做到這一點，讓大家都能做到這一點，那就太棒了，可以立即解決一些關於例如電壓依賴性通道如何感知膜電壓的問題。我們可以看到其中一個的結構，以及它可能的開啟和關閉狀態。然後我們會看到，如果[一部分]在從關閉到開啟的過程中穿過膜移動，它會攜帶一些電荷，然後我們就可以立即看到膜電壓是如何設計蛋白質的構象變化的。所以我想擁有一臺可以讓我們非常快速地結晶膜蛋白的機器。那太棒了；很多人都會喜歡它。

從長遠來看，我不知道未來我想要什麼樣的機器，因為我不知道它會是什麼。但是它將會是一些會吸引我的東西，總有一天，我會想更多地瞭解它。

第四部分

SA：讓我問你一些關於你過去的事情，你是如何開始你的科學職業生涯的。你最初是如何對科學產生興趣的，有沒有人在大學之前、大學期間和大學之後對你產生很大影響？

RM：我知道我從小就非常傾向於科學和探索事物。我對小東西是如何運作的非常好奇。我一直喜歡解決難題；我喜歡為自己解釋小東西是如何運作的。但是，你知道，這沒有什麼明確的方向。我的家人中沒有科學家。但我只知道我喜歡探索。我小時候有一個顯微鏡，我喜歡把草葉剝開，看看書上說應該存在的細胞，它們真的在那裡。或者觀察池塘水中的微生物，我在小學時發現這很迷人。

我認為當我還在布蘭迪斯大學讀本科的時候，我才真正認真地對科學產生了興趣。我非常享受在那裡的教育，我認為對我影響最大的人是後來成為我博士後導師的克里斯托弗·米勒。但在那時，當我上大學時，他是我的本科導師。他是一位年輕的教授，剛剛建立他的實驗室，你可以看出他對他所做的事情真的很開心，我發現他的方法很鼓舞人心。然後我去了醫學院，認為我想成為一名醫生。

SA：我想知道，你為什麼這麼做？

RM：部分原因是天真。我認為醫學很像科學。我認為它是科學的一個分支。但事實並非如此；它本身就是一個特殊的職業。

SA：你認為未來醫學在方法上會更加以科學為導向嗎？

RM：我認為它將越來越基於科學。它是基於科學知識的，因此，隨著知識的積累，醫學的能力，醫學的有效性將得到加強。但我認為它將永遠與科學非常不同，因為在某種意義上，在醫學中，你通常處理的是一組事實，你必須瞭解很多。你必須非常擅長模式識別和建立聯絡，關於這組症狀可能意味著什麼。但這與研究一個非常詳細的問題，能夠弄清楚一些非常小的東西是如何工作的，有很大不同。感覺是不一樣的；我只能這麼說。在實驗室中解決一個可能具有理論成分的問題，感覺你使用的可能是大腦的不同部分，而不是你行醫時所使用的。至少這是我個人的經驗。

SA：你認為醫學是否給了你一些純粹的科學家可能缺乏的見解？

RM：我不這麼認為。我認為它給了我不同的觀點，但我不會說它給了我一些擁有博士學位培訓的人必然會缺乏的見解。我認為它確實給了我不同的視角，但如果再來一次，我不會選擇走醫學道路。不是因為我後悔，我一點也不後悔，而是因為我寧願把那段時間花在做純粹的科學研究上。但我一點也不後悔。