圖片來源：ICRF |
保羅·納斯是當今英國最傑出的科學家之一。他在 20 世紀 70 年代和 80 年代對細胞週期進行的開創性研究揭示了細胞如何做出生長和分裂的決定，從而為從分子層面理解癌症奠定了基礎。這為他贏得了無數榮譽，包括 1998 年的拉斯克基礎醫學研究獎，許多人認為他很有希望獲得諾貝爾獎。自 1996 年以來，去年被授予爵士頭銜的保羅爵士還擔任英國最大的癌症研究機構帝國癌症研究基金會 (ICRF) 的總幹事。
六月一個陽光明媚的下午，我在紐約的冷泉港實驗室見到了保羅·納斯，當時距離他向參加第 65 屆 CSH 研討會的數百名科學家發表演講只有幾個小時。由於酒吧沒有不含酒精的啤酒，他帶了一瓶巴黎水出來，我們計劃在那裡聊天。我喝了一杯英式早餐茶，希望它能幫助我的大腦適應他的口音。
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納斯身穿白色襯衫，部分解開了紐扣，捲起了袖子，並沒有給人一種掌管 1,000 名科學家、臨床醫生和技術人員的印象。但他的外表並沒有糊弄會議上的任何人。當我們走到外面時，許多人尊敬地向他打招呼，他們都清楚他是一位科學界的重量級人物。納斯是一位真正的生物學家，他引導我們走到一棵樹下，我們在草地上坐了下來；鳥兒在我們上方歌唱，只有偶爾的飛機打破了實驗室的寧靜氣氛。以下是我們談話的重點。
科美：您是什麼時候決定成為一名科學家的？是相當早的時候，還是在大學裡才決定的？
納斯：嗯，我認為實際上還是個小學生的時候。我記得在倫敦看到了人造衛星 2 號。小時候，八九歲的時候，我在報紙上讀到它，然後走到我們家的花園裡，看到了人造衛星 2 號飛過，我想那是在 1957 年或 1958 年，這真是太神奇了。然後，當我長大一點的時候，我對自然歷史產生了興趣，我觀察鳥類，收集甲蟲，對植物等等感興趣。因此，我進入生物學的主要途徑是透過自然歷史。我認為這很常見。
科美：您一直都清楚自己想成為一名生物學家，而不是物理學家或天文學家嗎？
納斯：是的，但是隨著年齡的增長，我變得有點“更硬”，如果你願意這麼說的話，因為最初我對自然歷史和生態學更感興趣，然後我發現它太難了，因為這個領域的實驗室[指著草地]太不受控制了。因此，隨著我長大，作為一名本科生和研究生，我真的想更多地研究分子和細胞方面的知識，因為你可以更好地進行受控實驗。
科美：那麼這引導您進入了生物化學領域，而不是“老式”的經典生物學嗎？
納斯：是的，進入了生物化學領域，而不是“皮毛和羽毛”。
科美：您認為誰是您最重要的老師？
納斯：我在學校有一位非常好的生物老師，我最近又見到了他，他叫基思·尼爾。然後我認為一個非常重要的人是我的博士後導師，當時我在愛丁堡大學，穆多克·米奇森教授，他給了我作為一名年輕研究者的極大自由，並允許我按照自己的方式工作。我非常感謝他。他鼓勵我，他和我交談，但他真的沒有試圖控制我，這是一個非常好的情況。
細胞週期 |
科美：您最出名的工作是關於細胞週期的，即控制真核生物細胞分裂的細胞機制。您能解釋一下您最重要的發現是什麼嗎？
納斯：我認為我最重要的發現是識別出了現在有時被稱為細胞週期引擎的元件。所有人類都由數十億個細胞組成，它們會生長和分裂。導致細胞繁殖的過程稱為細胞週期。多年來，我一直對控制細胞週期程序的因素，即調節細胞分裂過程的因素感興趣。
我主要研究一種非常簡單的生物，一種叫做裂殖酵母的單細胞生物。它不是一種非常有用的生物；它甚至不擅長釀造啤酒、葡萄酒或麵包，所以它不像麵包酵母，但它是研究細胞繁殖的很好的模型。在李·哈特韋爾在出芽酵母中的工作之後，我分離出了細胞分裂過程中有缺陷的突變體，這些突變體識別出了對細胞分裂過程很重要的基因。特別是，其中一個名為 cdc2 的基因被證明對於控制細胞週期非常重要。
這最初是透過以下事實證明的：當它的活性增強時，它實際上使細胞分裂的速度比正常情況下更快。這意味著它在某種程度上是整個細胞分裂過程的限速因素。對於細胞週期所需的大多數基因來說，情況並非如此。你可以讓它們的活性增強，它們也不會使細胞分裂的速度更快。我的實驗室隨後在酵母中確定了 cdc2 的作用：它編碼一種稱為蛋白激酶的物質，這是一種將磷酸鹽新增到其他蛋白質上的酶。因此，它會修飾這些其他蛋白質並改變它們的活性。這是一種以非常簡單的方式觸發細胞中大量變化的方式。
Cdc2是一種特殊的蛋白激酶，稱為細胞週期蛋白依賴性激酶。事實證明，這種特殊的激酶控制著 DNA 的複製時間，這在每個細胞週期中都是必需的，並且還控制著有絲分裂過程中 DNA 的分離時間。因此，它控制著每個細胞週期中發現的兩個主要過程。那是在裂殖酵母中，其他研究人員，特別是李·哈特韋爾，在出芽酵母中工作，發現了類似的基因 Cdc28。裂殖酵母的研究開始得很早，在 1975 年。它仍在繼續，但基本的故事在 1990 年就已完成，因此這是一個 15 年的時期。
但是到了 80 年代中期，我意識到人們對酵母並不是那麼感興趣，所以我想看看我們在酵母中發現的機制是否適用於其他生物，我尋找了人類中與 cdc2 等效的基因。但是它很難找到，因為有很多蛋白激酶。這種型別的酶相當常見，因此很容易被誤導。我實驗室的梅蘭妮·李使用了一種相當不尋常的方法：她提取了一個人類基因文庫，然後將它們放置在經過處理的酵母細胞上，以便它們可以吸收該文庫的 DNA。她將它們放在 cdc2 有缺陷因此無法生長的酵母細胞上。這個想法是，如果人類中有與 cdc2 等效的基因，那麼任何吸收它的酵母細胞現在都可以生長和分裂。這種方法奏效了，她提取了人類中與 cdc2 等效的基因。這表明，事實上，你可以用人類基因替代酵母基因，即使這兩種生物在進化方面已經發生了巨大的差異，可能在 10 億年前就已經發生了差異，而且人類基因可以在酵母中完美地工作。這顯然意味著細胞週期的控制方式在所有生物體中基本上是相同的，從酵母到人類細胞。
科美：您意識到這一點嗎？如今，隨著幾種生物的基因組被測序，包括出芽酵母，每個人都知道它是人類的良好模型系統。70 年代的情況是這樣嗎？當時是什麼讓您如此確信這些研究會產生更廣泛的影響？
納斯：嗯，我一點也不確定。我認為在酵母中理解它是有用的，我希望實際上它會是一樣的。但坦率地說，我一點也不確定。回顧過去，也許我應該更確定。DNA 複製和有絲分裂的基本過程看起來幾乎相同，所以這些控制也是相似的，也許並不那麼令人驚訝。現在，酵母被認為是研究各種問題（不僅是細胞週期，還有其他問題）的良好模型系統，但在 70 年代甚至 80 年代，情況並非如此。
科美：現在他們甚至在研究酵母，以便尋找新的抗癌藥物。既然您是癌症研究所的主任，我可以問您，細胞週期與癌症有什麼關係嗎？
納斯：我認為有兩個相關的點很有趣：一是癌細胞正在以不受控制的方式進行細胞分裂；它們必須啟用這個引擎，即細胞週期蛋白依賴性激酶引擎。瞭解其工作原理對於瞭解如何在癌症中啟用細胞的繁殖至關重要。我自己的觀點是，雖然這很有趣，並且可能會確定新的癌症治療靶點，但它可能不是那麼重要，因為所有細胞都必須啟用相同的細胞週期引擎，無論它們是否癌變。
我自己的觀點是，主要原因稍微不那麼直接，如下所示：癌症基本上是一種體細胞遺傳疾病，也就是說，在基因組複製過程中會出現錯誤。正是這些缺陷或錯誤導致了癌症的發生。細胞週期蛋白依賴性激酶，即核心引擎，必須在細胞準備好時啟用 S 期和有絲分裂。如果存在缺陷，例如 DNA 損傷或複製不正確的 DNA 或分離不正確的染色體，那麼你必須停止這個細胞週期引擎。在癌細胞中，這些控制機制存在缺陷，這些缺陷將 DNA 複製或 DNA 損傷中的錯誤聯絡起來，例如，這使得細胞即使在受到這種損傷的情況下也能存活。
科美：這些控制機制就是所謂的細胞週期檢查點嗎？
納斯：沒錯。
科美：您認為我們目前對檢查點的瞭解會直接導致新的抗癌藥物嗎？您是否知道目前正在研究的藥物的例子？
PN：我確實認為這是最有希望的途徑。目前，許多製藥公司正在研究一些藥物，但還沒有任何藥物被用於治療。但我懷疑，即使是非常傳統的治療方法也可能最終對檢查點產生一些影響。你知道，像放射療法這種傳統的治療方法，會損傷 DNA。最初人們認為放射療法會殺死分裂的細胞。但我認為，實際上更可能是癌細胞對 DNA 損傷的反應與正常細胞不同，因為它們在我們一直在討論的檢查點上發生了改變。我認為，目前的一些治療方法之所以能粗略地殺死癌細胞，是因為它們在檢查點上被修飾了，但我們對檢查點的瞭解很可能會帶來更具體、更好的癌症治療方法。
SA：您能舉一個特別好的靶點的例子嗎？
PN：p53，在癌細胞中經常受到損害（也許一半的癌症的p53基因發生了改變），幾乎肯定直接參與檢查點控制。我認為這可能是最好的例子。
SA：針對p53的藥物的作用原理是什麼？
PN：我認為可以想象它有不同的工作方式。我們必須認識到，這些p53缺陷的細胞在遭受 DNA 損傷時仍然能夠分裂。如果我們能讓這些細胞在積累了大量 DNA 損傷時更容易分裂，我們也許能夠獲得更好的特異性。在我看來，這更多的是關注p53活性的後果，而不是p53本身。概括地說：這些細胞在檢查點方面已經存在缺陷。我們需要做的是利用這一點，找到加速它們並更多損害它們的方法，這樣它們就無法恢復，並且與正常細胞相比，它們能更快地死亡。
SA：您預計這種基於基礎癌症研究的新療法何時能問世？這需要 5 年、10 年還是 15 年？
PN：我認為人們總是低估了開發新療法所需的時間。他們常常認為新療法指日可待，而科學家們也常常會過分地鼓勵這種想法。一般來說，一種新療法的出現需要 20 到 30 年的時間。人們常常沒有意識到，我們今天在臨床上使用的主要療法是基於 20 世紀 50 年代可能進行的基礎研究。
一個與癌症無關的很好的例子是傳染病。巴斯德在 19 世紀 70 年代建立了疾病的基礎理論，即傳染性病原體。但是第一個真正有效的療法是 20 世紀 40 年代的青黴素。花了 70 年時間進行大量的深入研究，才將這種新知識轉化為真正有效的治療方法。我們現在可以更快地做到這一點，但這確實需要很長時間。所以我認為，在過去的 10 年裡，人們對癌症有了極大的新認識——這是真的，毫無疑問——而且我認為我們將在未來 10 到 20 年內看到它給臨床帶來的好處。
[另一個很好的例子是] 一種叫做他莫昔芬的藥物，它用於治療乳腺癌，並且基於非常簡單的生物化學原理：它會干擾雌激素受體。它是在 40 或 50 年前被開發和研究出來的，而現在，來自 ICRF 的研究表明，它在顯著提高乳腺癌女性的生存率方面發揮了作用。它不是治癒方法，但更多的人（10%、15%、20%）生存了下來，而且現在你首次在英國和美國都看到，在過去五到八年裡，乳腺癌死亡率真正下降了。原因有很多，但他莫昔芬被認為做出了重要貢獻。
SA：您認為流行病學研究在過去沒有得到足夠的支援嗎？
PN：我認為流行病學非常重要，事實上，ICRF 支援世界上一些最好的流行病學研究；實際上，這是我們最強的領域之一。努力瞭解癌症的主要環境原因是極其重要的。例如，菸草的影響是我們牛津流行病學部門的主要研究物件。我們[也]希望支援更多所謂的“遺傳流行病學”，研究人們的基因構成如何與環境相互作用。這意味著，例如，儘管我們知道吸菸會導致肺癌，但某些人可能比其他人更容易患病，這取決於他們的基因構成。瞭解基因構成和環境之間的相互作用非常重要。但這很難做好。每個人都在談論它，但做好又是另一回事。
SA：儘管如此，您兩年前還是因為非常基礎的研究獲得了拉斯克獎。
PN：沒錯，我是一名基礎科學家。顯然，我負責這一廣泛的活動，但我自己是一名基礎科學家。
SA：您是與李·哈特韋爾和增井禎夫一起獲得該獎的……
PN：沒錯。
SA：……而且該獎項也被稱為“美國諾貝爾獎”。
PN：是的，它是。
SA：您有沒有想過獲得諾貝爾獎？
PN：哦，最好不要想這個，因為它當然會讓你發瘋。所以我儘量不去想它。
SA：我們拭目以待……
納斯：沒錯。
SA：您有兩個女兒，其中一個打算成為科學家嗎？
PN：我有兩個女兒，這是真的。其中一個目前是我們牛津當地電視臺的體育記者，另一個則在曼徹斯特大學讀理論物理學的最後一年。所以我有一個是科學家，一個不是。
SA：您是否曾鼓勵她們成為科學家？
PN：沒有，但我會很高興她們中的一個成為科學家。但我認為她們應該自己決定。
SA：我還知道您是一位飛行員。您認為駕駛飛機和領導研究所有什麼共同之處嗎，還是它們截然不同？
PN：它們截然不同，我想這就是我被它吸引的原因。我主要是一名滑翔機飛行員，並且我會在週末儘可能地駕駛滑翔機。這真的是為了做一些完全不同的事情，必須專注於完全不同的事情，比如保持飛機上升，朝正確的方向飛行，找到上升氣流。這是一種主要的放鬆方式，因為它與我平時做的事情截然不同。
SA：您認為您會一直致力於細胞週期的研究嗎？
PN：我仍然在研究細胞週期，但我也有一個新的研究領域，它與細胞週期相關，那就是細胞形態發生，或者說細胞如何獲得其形態、形狀。我認為這是另一個非常基本的生物學問題，就像細胞週期一樣，我發現它非常有趣。它也與癌症有關，因為當癌細胞發生轉移並在體內擴散時，它們必須經歷各種細胞形狀的改變，才能逃離它們的組織並進入其他地方。但是控制細胞形狀的基本機制仍然沒有被理解。
所以我的實驗室正在用酵母細胞進行篩選，只是在尋找形狀奇怪的酵母細胞。沒有什麼非常複雜的，但是我研究的酵母細胞是簡單的棒狀細胞，而我小組的人正在尋找那些變成完全球形、彎曲、香蕉形、T形或分支狀的突變體，這正在產生關於如何控制整體細胞形狀的各種有趣的資訊。這是一個非常有趣且實際上非常複雜的問題。
SA：關於細胞如何知道它中間在哪裡的問題，例如，您最喜歡的假設是什麼？
PN：這正是我們感興趣的問題——細胞如何知道它的中間在哪裡？它很簡單明瞭，但不容易解決。毫無疑問，細胞骨架起著非常關鍵的作用。我們關於細胞形態發生的突變篩選已經確定了調節和特別與細胞骨架的微管相互作用的基因，即細胞內的棒狀結構，它構成了細胞的骨架。老實說，我還沒有假設；我們的工作還不夠完善，但毫無疑問，它將以一種非常全面的方式涉及到細胞骨架的組織，這讓我非常興奮，就像 20 年前我對細胞週期感到興奮一樣。
SA：從更廣闊的角度來看，既然我們已經完全瞭解了我們的基因，您認為生物學家在未來 30 年內面臨的最大挑戰是什麼？
PN：作為一名細胞生物學家來說——我認為在理解環境方面存在一些有趣的問題，這有點超出我自己的專業知識——但作為一名細胞生物學家來說，我認為這非常令人興奮，因為細胞是生命最簡單的例子；它具有生命的所有特性。如果我們想了解生命是什麼——生命的美妙現象——我認為了解細胞是如何運作的才是真正的途徑。酵母細胞是其中最簡單的例子之一。它只有 5,000 或 6,000 個基因，並且在某種程度上是可以理解的。
我們必須做的是能夠理解細胞如何在真實空間和真即時間中運作。到目前為止，在我們的研究中，我們所缺乏的是對化學過程如何擴充套件，從而使它們在細胞的大範圍內運作的瞭解。化學是細胞生命活動的基礎，但分子相互作用是非常區域性的，而事實上，細胞是按照微米級進行組織的。而令人著迷的是細胞如何在空間中組織自身。這顯然與我自己的研究相關。
現在我們已經有了構成酵母的基因列表，這有點像有了劇本中的演員，但沒有劇本。我們現在必須做的是編寫劇本。這將需要一種跨學科的方法。我們需要新的方法來研究這些過程。我們將需要物理學家、化學家和數學家的參與，以研究所涉及的複雜網路。我認為你將會在未來 30 年裡看到生物學真正地擴大範圍，這將非常令人興奮。
SA：在這種背景下，您認為研究的日益私有化是否會影響生物學，或者已經影響了生物學？
PN：是的，我認為它已經影響了生物學，而且我對此感到擔憂。包括我在內的許多科學家當然擔心公共和私人人類基因組測序專案之間的衝突，我個人完全致力於將這些資訊置於公共領域。我認為，當這些資訊被公司擁有時，無論它如何偽裝，都會始終存在威脅，因為他們會想要保護自己的利益。與其他人分享這些資訊並不符合他們的利益。因此，我認為後期發明必須基於的基本結構和資訊應該在公共領域，而且我認為，如果社群開始過快地進入私人領域，就會存在風險。
顯然，需要私人產業的參與，但我認為，當有非常明確的識別結果時，更是如此。如果所有這些基本基礎都是私有的，那麼我們將看到進步受到真正的抑制。我認為必須不惜一切代價抵制這種情況。我們已經聽到了美國總統和英國首相的強硬宣告，宣告他們要保護這些資訊的開放公共所有權，絕不允許他們淡化這些宣告。
SA：您在家人或朋友中是否有過患癌症的個人經歷，這是否改變了您對癌症研究的看法？
PN：因為我是帝國癌症研究基金會（ICRF）的總幹事，這實際上意味著我現在會遇到很多受癌症影響的人。雖然我自己的家庭中沒有，但我的一位朋友確實患過。他倖存了下來，但這真的是一段艱難的時期，對我來說是一次相當深刻的經歷。我遇到了許多幸存者，他們成為了我們的支持者。由於帝國癌症研究基金會是一個慈善機構，我們必須籌集資金來支援我們的工作，這就需要我與致力於慈善事業的人們會面。他們通常是自己患過癌症，或者他們的親戚朋友患過癌症的人。
這讓我意識到癌症不僅僅是一個學術問題，它顯然以非常重要的方式影響著人們的生活，我認為這改變了你對研究所在進行的研究的看法。在我看來，像ICRF這樣的研究所必須有一個非常廣泛的政策。你必須進行高質量的基礎研究，因為我們會在30年後從這些研究中看到新的知識，從而帶來更好的治療方法。但我們也需要進行更接近患者的工作，努力在未來幾年內取得進展。
SA：您認為我們是否會看到像我們的祖父母看到傳染病被治癒那樣，癌症也會被治癒嗎？
PN：實際上，我不這麼認為。首先，癌症是許多不同的疾病，許多不同的部位和形式；有些人說它多達200種不同的疾病。有許多不同的基因可能出現缺陷，從而導致癌症，而且它們都具有不同的特徵。所以我認為，對所有這些疾病都有一個通用的治療方法的可能性不大。會有一些治療方法可以在各個方面都有效，但我認為尋找癌症的“治癒方法”將是一個錯誤。但我認為我們可以期待看到的是，透過將這些新知識應用於治療和預防疾病，情況會穩步改善。