圖片：ICRF |
保羅·納斯是當今英國最傑出的科學家之一。他在 20 世紀 70 年代和 80 年代在細胞週期方面的開創性工作揭示了細胞如何做出生長和分裂的決定，從而為從分子層面理解癌症奠定了基礎。這為他贏得了無數榮譽，包括 1998 年的拉斯克基礎醫學研究獎，許多人認為他是諾貝爾獎的主要候選人。自 1996 年以來，去年被授予爵位的保羅爵士也一直擔任英國最大的癌症研究組織——帝國癌症研究基金會 (ICRF) 的總幹事。
六月一個陽光明媚的下午，我在紐約的冷泉港實驗室見到了保羅·納斯，幾個小時後他將向參加第 65 屆 CSH 研討會的數百名科學家發表演講。由於酒吧沒有無酒精啤酒，他帶了一瓶巴黎水出來，我們計劃在那裡聊天。我喝了一杯英式早餐茶，希望它能幫助我的大腦適應他的口音。
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納斯穿著一件白色襯衫，部分解開紐扣，袖子捲了起來，並沒有給人一種管理著 1000 名科學家、臨床醫生和技術人員的感覺。但他的外表並沒有騙過會議上的任何人。當我們走向外面時，許多人尊敬地向他致意，充分意識到他是一位科學界的重量級人物。作為一名內心深處的生物學家，納斯引導我們到了一棵樹下，我們坐在草地上；鳥兒在我們頭上歌唱，只有偶爾的飛機打破了實驗室的寧靜氛圍。以下是我們談話的重點。
SA：您是什麼時候決定成為一名科學家的？是很早的時候，還是在大學裡？
PN：嗯，我想實際上在還是小學生的時候就決定了。我記得在倫敦的時候看到了人造衛星 2 號。作為一個八九歲的孩子，我在報紙上讀到了它，然後走到我們的花園裡，看到人造衛星 2 號飛過，我想是在 1957 年或 1958 年，這真是太神奇了。然後，當我稍微長大一點的時候，我對自然歷史產生了興趣，我觀察鳥類，收集甲蟲，對植物等等都感興趣。所以，我進入生物學的主要途徑是透過自然歷史。我認為這很常見。
SA：您一直都清楚自己想成為一名生物學家，而不是物理學家或天文學家嗎？
PN：是的，但是隨著年齡的增長，我變得有點“更硬”，如果你願意這麼說的話，因為最初我對自然歷史和生態學更感興趣，然後我發現它太難了，因為這個領域的實驗室[指著草地]太不受控制了。所以，隨著我年齡的增長，在本科和研究生階段，我真的很想更多地研究分子和細胞的東西，因為你可以更好地進行受控實驗。
SA：所以這讓你進入了生物化學，而不是“老式”的經典生物學？
PN：是的，進入了生物化學，而不是“毛皮和羽毛”。
SA：您認為誰是您最重要的老師？
PN：我在學校有一位非常好的生物老師，我最近又見到了他，他叫基思·尼爾。然後我認為一個非常重要的人是我的博士後導師，我在愛丁堡大學的時候，默多克·米奇森教授，他給了我作為一名年輕研究人員很大的自由，允許我按照自己的方式工作。我非常感謝他。他鼓勵我，他和我交談，但他真的沒有試圖控制我，這是一個非常好的情況。
細胞週期
SA：您最出名的是您在細胞週期方面的工作，細胞週期是控制真核生物細胞分裂的細胞機制。您能解釋一下您最重要的發現是什麼嗎？
PN：我認為我最重要的發現是識別出現在有時被稱為細胞週期引擎的元件。所有人類都由數十億個細胞組成，它們會生長和分裂。導致細胞繁殖的過程稱為細胞週期。多年來，我一直對控制細胞週期程序、調節細胞分裂過程的因素感興趣。
我主要研究一種非常簡單的生物，一種叫做裂殖酵母的單細胞生物。它不是一種非常有用的生物；它甚至不擅長釀造啤酒、葡萄酒或麵包，所以它不像麵包酵母，但它是一個很好的研究細胞繁殖的模型。繼李·哈特維爾在出芽酵母方面的工作之後，我分離出了細胞分裂過程存在缺陷的突變體，這些突變體確定了對細胞分裂過程很重要的基因。特別是，其中一個名為cdc2的基因被證明對控制細胞週期非常重要。
最初的證明是，當它變得更活躍時，實際上會使細胞分裂速度比正常情況下更快。這意味著它必須在某種程度上限制整個細胞分裂過程的速度。對於細胞週期所需的大多數基因來說，情況並非如此。你可以讓它們更活躍，但它們不會使細胞分裂得更快。我的實驗室隨後在酵母中確定了cdc2的作用：它編碼一種叫做蛋白激酶的東西，這是一種將磷酸鹽新增到其他蛋白質上的酶。因此，它會修飾這些其他蛋白質並改變它們的活性。這是一種以非常簡單的方式觸發細胞中大量變化的方法。
cdc2 是一種特殊的蛋白激酶，稱為細胞週期蛋白依賴性激酶。結果表明，這種特殊的激酶控制著 DNA 何時被複制，這在每個細胞週期中都是必要的，並且還控制著 DNA 在有絲分裂過程中何時被分離。因此，它控制著每個細胞週期中的兩個主要過程。那是在裂殖酵母中，其他研究人員，特別是李·哈特維爾，在出芽酵母中工作，發現了一個類似的基因，Cdc28。裂殖酵母的研究開始得相當早，在 1975 年。它仍在繼續，但基本故事在 1990 年就已完成，所以這是一個 15 年的時期。
但在 80 年代中期，我意識到人們對酵母真的不是那麼感興趣，所以我想看看我們在酵母中揭示的機制是否適用於其他生物，我尋找了人類中與cdc2等效的基因。但是很難找到，因為有很多蛋白激酶。這類酶相當常見，因此很容易被誤導。我實驗室的梅蘭妮·李使用了一種相當不尋常的方法：她獲取了一個人類基因庫，然後將其放置在經過處理的酵母細胞上，使其能夠吸收該基因庫的 DNA。她將它們放在cdc2缺陷而無法生長的酵母細胞上。其想法是，如果人類中存在與cdc2等效的基因，那麼任何吸收它的酵母細胞現在都能夠生長和分裂。這種方法奏效了，她提取出了人類等效的cdc2。這表明，事實上，你可以用人類基因代替酵母基因，即使這兩種生物在進化方面差異巨大，可能在 10 億年前就已分道揚鑣，並且人類基因可以在酵母中完美執行。這顯然意味著細胞週期的控制方式在所有生物體中基本上都是相同的，從酵母到人類細胞。
SA：您當時意識到了這一點嗎？現在隨著包括出芽酵母在內的幾種生物的基因組被測序，每個人都知道它是一個良好的人類模型系統。在 70 年代是這樣嗎？是什麼讓您當時如此確信這些研究會產生更廣泛的影響？
PN：嗯，我一點也不確定。我認為了解酵母中的情況會很有用，我希望實際上情況會是一樣的。但坦率地說，我一點也不確定。回顧過去，也許我應該更加確定。DNA 複製和有絲分裂的基本過程看起來非常相似，因此這些控制也相似也許並不奇怪。現在酵母被認為是研究各種問題（不僅是細胞週期，還有其他問題）的良好模型系統，但在 70 年代甚至 80 年代真的不是這種情況。
SA：現在他們甚至在研究酵母，以便找到新的癌症藥物。作為癌症研究機構的負責人，我可以問您，細胞週期與癌症有什麼關係嗎？
PN：我認為有兩個值得關注的聯絡：一是癌細胞以不受控制的方式進行細胞分裂；它們必須啟用這個引擎，細胞週期蛋白依賴性激酶引擎。瞭解它的工作原理對於瞭解如何在癌症中啟用細胞的繁殖非常重要。我自己的觀點是，雖然這很有趣（並且可能會確定癌症治療的新靶點），但這也許不是那麼重要，因為所有細胞都必須啟用相同的細胞週期引擎，無論它們是否是癌細胞。
我自己的觀點是，主要原因有點不太直接，如下所示：癌症基本上是一種體細胞遺傳病，也就是說，你在複製基因組時會出現錯誤。正是這些缺陷或錯誤導致了癌症。細胞週期蛋白依賴性激酶（核心引擎）必須在細胞準備好時啟用 S 期和有絲分裂。如果存在缺陷，如 DNA 損傷或錯誤複製的 DNA 或錯誤分離的染色體，那麼你必須停止這個細胞週期引擎。在癌細胞中，這些控制存在缺陷，這些缺陷會將 DNA 複製或 DNA 損傷中的錯誤聯絡起來，例如，允許細胞即使已經受到損傷也能存活下來。
SA：這些控制就是所謂的細胞週期檢查點嗎？
PN：沒錯。
SA：您認為我們目前對檢查點的瞭解會直接導致新的癌症藥物嗎？您是否知道目前正在研究的藥物示例？
PN：我確實認為這是最有希望的途徑。目前，許多製藥公司正在研究一些藥物，但還沒有任何藥物被用於治療。但我懷疑，即使是非常傳統的治療方法最終也可能對檢查點產生一些影響。你知道，像放射療法這種傳統的治療方法會損害 DNA。最初人們認為放射療法會殺死正在分裂的細胞。但我認為，實際上，癌細胞對 DNA 損傷的反應可能與正常細胞不同，因為它們的檢查點發生了改變，我們一直在討論這個問題。我認為目前的一些治療方法之所以能粗略地殺死癌細胞，是因為它們的檢查點發生了改變，但我們對這些檢查點的瞭解可能會帶來更具體、更好的癌症治療方法。
SA：你能舉一個特別好的靶點的例子嗎？
PN：p53，它在癌細胞中經常受損——可能有一半的癌症的 p53 基因發生了改變——幾乎肯定直接參與了檢查點控制。我認為這也許是最好的例子。
SA：作用於p53的藥物的原理是什麼？
PN：我認為可以想象它發揮作用的方式有很多種。我們必須認識到，這些 p53 有缺陷的細胞在遭受 DNA 損傷時仍然能夠分裂。如果我們能讓這些細胞在積累大量 DNA 損傷時更容易分裂，我們或許能夠獲得更好的特異性。在我看來，這更多的是關於觀察 p53 活動的後果，而不是 p53 本身。概括地說：這些細胞的檢查點已經存在缺陷。我們需要做的是利用這一點，找到加速它們並對其造成更大傷害的方法，這樣它們就無法恢復，並且比正常細胞更快地死亡。
SA：您預計這種基於基礎癌症研究的新療法何時能夠上市？是五年、十年還是十五年？
PN：我認為人們總是低估了新療法研發所需的時間。他們常常認為它就在眼前，而且科學家們也常常會過度鼓勵這種想法。一般來說，一種新療法需要 20 到 30 年的時間才能出現。人們常常沒有意識到，我們今天在臨床上使用的主要治療方法是基於 20 世紀 50 年代可能進行的基礎研究。
一個與癌症無關的很好的例子是傳染病。巴斯德在 19 世紀 70 年代確立了疾病的基礎，即傳染性病原體。但第一個真正有效的治療方法是 20 世紀 40 年代的青黴素。將這些新知識轉化為真正有效的治療方法，花費了 70 年相當廣泛的研究。我們現在可以更快地做到這一點，但這確實需要很長時間。所以我的猜測是，在過去的 10 年裡，人們對癌症有了非常棒的新理解——這是真實存在的，毫無疑問——而且我認為我們將在未來 10 到 20 年內在臨床上看到這種理解帶來的好處。
[另一個很好的例子是]一種叫做他莫昔芬的藥物，它用於治療乳腺癌，並且基於非常簡單的生物化學原理；它會干擾雌激素受體。它是在 40 或 50 年前開發和研究的，並且現在在 ICRF 的研究中表明，它正在顯著提高乳腺癌女性的生存率。它不是一種治癒方法，但更多的人——10%、15%、20%——正在存活下來，而且現在在英國和美國，你第一次看到在過去 5 到 8 年裡，乳腺癌的死亡率確實下降了。這有幾個原因，但他莫昔芬被認為做出了重要貢獻。
SA：您認為在過去，流行病學研究沒有得到足夠的支援嗎？
PN：我認為流行病學非常重要，事實上，ICRF 支援世界上一些最好的流行病學研究；實際上，這是我們最強大的領域之一。試圖瞭解癌症的主要環境原因是至關重要的。例如，菸草的影響對我們在牛津的流行病學部門來說非常重要。我們[還]希望支援更多所謂的“遺傳流行病學”，研究人們的基因構成如何影響環境以及如何與環境相互作用。這意味著，例如，儘管我們知道吸菸會導致肺癌，但某些人可能比其他人更容易患肺癌，這取決於他們的基因構成。瞭解基因構成和環境之間的相互作用至關重要。但要做好這一點相當困難。每個人都在談論它，但做好它又是另一回事。
SA：儘管如此，您兩年前還是因為基礎研究獲得了拉斯克獎。
PN：沒錯，我是一位基礎科學家。顯然，我負責這些廣泛的活動，但我自己是一位基礎科學家。
SA：您與李·哈特韋爾和增井禎夫一同獲得了該獎項……
PN：沒錯。
SA：……而且該獎項也被稱為“美國諾貝爾獎”。
PN：是的，確實如此。
SA：您有沒有想過獲得諾貝爾獎？
PN：哦，最好不要想這件事，因為它會讓你發瘋，當然。所以我儘量不去想這件事。
SA：我們拭目以待……
PN：沒錯。
SA：您有兩個女兒。她們中有誰計劃成為科學家嗎？
PN：我有兩個女兒，這是真的。其中一個目前是我們牛津當地電視臺的體育記者，另一個正在曼徹斯特大學讀理論物理學的最後一年。所以我有一個是科學家，一個不是。
SA：您有沒有鼓勵她們成為科學家？
PN：沒有，但如果她們中有一個成為科學家，我會很高興。但我認為她們應該自己做決定。
SA：我還知道您是一名飛行員。您認為駕駛飛機和領導研究機構有什麼共同之處嗎？還是說它們完全不同？
PN：它們完全不同，我認為這就是我被它吸引的原因。我主要是一名滑翔機飛行員，我會在週末儘可能地駕駛滑翔機。這真的是為了做一些完全不同的事情，必須專注於完全不同的事情，比如保持飛機升空，朝正確的方向前進，並找到上升氣流。這是一種主要的放鬆方式，因為它與我平時做的事情非常不同。
SA：您認為您會一直從事細胞週期研究嗎？
PN：我仍然在研究細胞週期，但我也有一個新的研究領域，它與細胞週期相關，那就是細胞形態發生，或者細胞如何獲得其形式、其形狀。我認為這是另一個非常基本的生物學問題，就像細胞週期一樣，我發現它非常有趣。它也與癌症有一定的關係，因為當癌細胞轉移並在體內擴散時，它們必須經歷各種細胞形狀變化才能從其組織中逃脫並進入其他地方。但控制細胞形狀的基本機制根本沒有被理解。
因此，我的實驗室正在進行篩選，再次在酵母細胞中進行，只是在尋找形狀奇怪的酵母細胞。沒有什麼特別複雜的地方，但我研究的酵母細胞是簡單的桿狀細胞，我小組的人正在尋找變成完全球形、彎曲、香蕉形、T 形或分枝的突變體，這正在產生各種關於如何控制整體細胞形狀的有趣資訊。這是一個非常有趣，實際上也非常複雜的問題。
SA：關於細胞如何知道，例如，其中心在哪裡，您最喜歡的假設是什麼？
PN：這正是我們感興趣的問題——細胞如何知道其中心在哪裡？它的表達非常簡單，但不容易解決。毫無疑問，細胞骨架起著非常關鍵的作用。我們對細胞形態發生的突變體篩選已經確定了調節並特別與細胞骨架微管相互作用的基因，細胞內的桿狀結構構成了細胞的骨架。說實話，我還沒有一個假設；我們的工作還沒有足夠完善，但毫無疑問，它將以一種非常全面的方式涉及細胞骨架的組織，我對此感到非常興奮，就像 20 年前我對細胞週期感到興奮一樣。
SA：從更廣闊的角度來看，既然我們已經完全瞭解了我們的基因，那麼您認為生物學家在未來 30 年內面臨的最大挑戰是什麼？
PN：作為一名細胞生物學家來說——我認為在理解環境方面存在一些有趣的問題，這在一定程度上超出了我自己的專業知識——但作為一名細胞生物學家來說，我認為這非常令人興奮，因為細胞是生命最簡單的例子；它具有生命的所有屬性。如果我們想理解什麼是生命——生命的奇妙現象——我認為理解細胞如何運作是真正的切入點。酵母細胞是其中最簡單的例子之一。它只有 5000 或 6000 個基因，並且在某種程度上是可以理解的。
我們必須做的是能夠理解細胞如何在真實空間和真即時間中運作。到目前為止，我們的研究中沒有那麼多關於化學過程如何擴充套件，從而在細胞的大範圍內運作的知識。化學是細胞生命活動的基礎，但分子相互作用是非常區域性的，而事實上，細胞是在微米範圍內組織的。令人著迷的是細胞如何在空間中組織自身。這顯然與我自己的研究有關。
現在我們有了構成酵母的基因列表，這有點像有了戲劇中的演員，但沒有劇本。我們現在要做的是編寫劇本。這需要一種跨學科的方法。我們需要新的方法來研究這些過程。我們需要物理學家、化學家和數學家的參與，來研究其中複雜的網路。我認為在未來30年裡，生物學將會真正擴充套件開來，這將是非常令人興奮的。
SA：在這種背景下，您認為研究的日益私有化是否會影響生物學，或者說已經影響了生物學？
PN：是的，我認為它已經影響了，我對此感到擔憂。包括我在內的許多科學家都擔心公共和私人人類基因組測序專案之間的衝突，我個人完全致力於將這些資訊置於公共領域。我認為，無論如何包裝，當這些資訊被公司擁有時，總會存在威脅，因為他們會想保護自己的利益。與其他人分享資訊不符合他們的利益。所以我認為，後續發明所依據的基本結構和資訊應該在公共領域，我認為如果社會過快地進入私人領域，就會存在風險。
顯然，需要私營產業的參與，但我認為更應該是在有非常明確的目標時。如果所有這些基本基礎都是私人擁有的，那麼我們將看到真正的進步受到阻礙。我認為必須不惜一切代價抵制這一點。我們已經聽到了美國總統和英國首相的強有力宣告，保護這些資訊的開放公共所有權，他們絕不能被允許淡化這些宣告。
SA：您的家人或朋友中是否有人患過癌症？這是否改變了您對癌症研究的看法？
PN：因為我是ICRF的總幹事，這實際上意味著我現在會遇到許多受癌症影響的人。雖然我的家人中沒有，但我的一位朋友確實患過癌症。他倖存下來了，但那真是一段艱難的時期，對我來說是一次深刻的經歷。我遇到了許多幸存者，他們成為了我們的支持者。因為帝國癌症研究基金會是一個慈善機構，我們需要籌集資金來支援我們的工作，這需要我與那些致力於慈善事業的人會面。他們通常是自己患有癌症，或者他們的親戚朋友患有癌症的人。
這讓我意識到，癌症不僅僅是一個學術問題，它顯然以非常重要的方式影響著人們的生活，我認為這改變了你對研究所正在進行的研究的看法。在我看來，像ICRF這樣的研究所必須有一個非常廣泛的政策。你必須進行非常高質量的基礎研究，因為正是從這些研究中，我們將在30年後看到新的知識，從而帶來更好的治療。但我們也需要進行更貼近患者的工作，以便在未來幾年內取得改進。
SA：您認為我們能看到像我們祖父母看到傳染病被治癒那樣，癌症也能被治癒嗎？
PN：實際上，我不這麼認為。首先，癌症是許多不同的疾病，許多不同的部位和形式；有些人說它多達200種不同的疾病。有很多不同的基因會發生缺陷從而導致癌症，它們都有不同的特徵。所以我認為，對所有這些疾病都有通用的治療方法的可能性不大。會有一些治療方法在總體上會有用，但我認為尋找癌症的“治癒方法”將是一個錯誤。但我認為我們可以期望看到的是，透過將這些新知識應用於治療和預防這種疾病，從而穩步改進。
我們必須做的是能夠理解細胞如何在真實空間和真即時間中運作。到目前為止，我們的研究中沒有那麼多關於化學過程如何擴充套件，從而在細胞的大範圍內運作的知識。化學是細胞生命活動的基礎，但分子相互作用是非常區域性的，而事實上，細胞是在微米範圍內組織的。令人著迷的是細胞如何在空間中組織自身。這顯然與我自己的研究有關。
現在我們有了構成酵母的基因列表，這有點像有了戲劇中的演員，但沒有劇本。我們現在要做的是編寫劇本。這需要一種跨學科的方法。我們需要新的方法來研究這些過程。我們需要物理學家、化學家和數學家的參與，來研究其中複雜的網路。我認為在未來30年裡，生物學將會真正擴充套件開來，這將是非常令人興奮的。
SA：在這種背景下，您認為研究的日益私有化是否會影響生物學，或者說已經影響了生物學？
PN：是的，我認為它已經影響了，我對此感到擔憂。包括我在內的許多科學家都擔心公共和私人人類基因組測序專案之間的衝突，我個人完全致力於將這些資訊置於公共領域。我認為，無論如何包裝，當這些資訊被公司擁有時，總會存在威脅，因為他們會想保護自己的利益。與其他人分享資訊不符合他們的利益。所以我認為，後續發明所依據的基本結構和資訊應該在公共領域，我認為如果社會過快地進入私人領域，就會存在風險。
顯然，需要私營產業的參與，但我認為更應該是在有非常明確的目標時。如果所有這些基本基礎都是私人擁有的，那麼我們將看到真正的進步受到阻礙。我認為必須不惜一切代價抵制這一點。我們已經聽到了美國總統和英國首相的強有力宣告，保護這些資訊的開放公共所有權，他們絕不能被允許淡化這些宣告。
SA：您的家人或朋友中是否有人患過癌症？這是否改變了您對癌症研究的看法？
PN：因為我是ICRF的總幹事，這實際上意味著我現在會遇到許多受癌症影響的人。雖然我的家人中沒有，但我的一位朋友確實患過癌症。他倖存下來了，但那真是一段艱難的時期，對我來說是一次深刻的經歷。我遇到了許多幸存者，他們成為了我們的支持者。因為帝國癌症研究基金會是一個慈善機構，我們需要籌集資金來支援我們的工作，這需要我與那些致力於慈善事業的人會面。他們通常是自己患有癌症，或者他們的親戚朋友患有癌症的人。
這讓我意識到，癌症不僅僅是一個學術問題，它顯然以非常重要的方式影響著人們的生活，我認為這改變了你對研究所正在進行的研究的看法。在我看來，像ICRF這樣的研究所必須有一個非常廣泛的政策。你必須進行非常高質量的基礎研究，因為正是從這些研究中，我們將在30年後看到新的知識，從而帶來更好的治療。但我們也需要進行更貼近患者的工作，以便在未來幾年內取得改進。
SA：您認為我們能看到像我們祖父母看到傳染病被治癒那樣，癌症也能被治癒嗎？
PN：實際上，我不這麼認為。首先，癌症是許多不同的疾病，許多不同的部位和形式；有些人說它多達200種不同的疾病。有很多不同的基因會發生缺陷從而導致癌症，它們都有不同的特徵。所以我認為，對所有這些疾病都有通用的治療方法的可能性不大。會有一些治療方法在總體上會有用，但我認為尋找癌症的“治癒方法”將是一個錯誤。但我認為我們可以期望看到的是，透過將這些新知識應用於治療和預防這種疾病，從而穩步改進。