任何長過青春痘的人都熟悉組織發紅、腫脹、發熱和疼痛等感染標誌。這種反應，被稱為炎症，自古以來就被人們認識到。但是，這個過程通常由免疫系統的細胞啟動，也可能在組織受損時發生——即使在沒有病原生物的情況下——例如，當你不小心踢到腳趾，或者更嚴重的是，心臟病發作時。第二種情況被稱為無菌性炎症，當它失控時，會導致一系列看似無關的疾病，從阿爾茨海默病到糖尿病，再到各種肝臟疾病。
雖然長期炎症及其在疾病中的作用已為人所知幾十年，但過去幾年的研究對炎症的起源產生了令人驚訝和重要的見解。其中最引人入勝的是：炎症不是一種自動反應，而是需要主動組裝分子結構才能啟動。參與炎症的細胞快速構建這些結構——稱為炎症小體——然後迅速拆卸它們，通常在損傷發生後一天內。（想象一下，當需要產品時，在幾分鐘內組裝一個工廠，然後在需求過去後將其拆除，你就明白了。）據推測，快速拆卸有助於身體避免過度損傷。一些炎症是有益的；它可以殺死病原體並阻止其在體內的傳播。但是，過多的炎症會損害附近的健康組織，從而擴大最初的損傷。
炎症小體的發現本身就令生物學家感興趣，但它也對醫學具有深遠的影響。研究人員已經瞭解到，組裝和拆卸週期的紊亂會加劇持續的、破壞性的炎症。目前，許多治療疼痛和腫脹的藥物會阻止某些蛋白質的活性，這些蛋白質會煽動炎症之火。但新的研究表明，能夠阻止炎症小體產生的藥物或促進其分解的藥物可能會阻止那些有問題的蛋白質的下游產生，從而以全新的方式減少組織損傷。這些藥物，單獨使用或與現有藥物聯合使用，應該有助於對抗目前對治療反應不佳的炎症。
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事實上，最近關於炎症小體有時會過度運轉的發現，正迫使我和其他醫學研究人員從根本上改變我們對人類疾病的看法。我們不再根據涉及的特定器官（心臟或肝臟）對疾病進行分類，而是更多地從可能存在缺陷的細胞機制的角度來思考：到目前為止，科學家已經描述了四種不同版本的炎症小體，未來可能會有更多。這種方法轉變的一個優勢是，研究人員可以開始測試治療痛風（其中一種特定的炎症小體被啟用）的藥物是否也可能使患有心臟病的人受益，而心臟病是由同一種炎症小體觸發的。
陌生者與危險
炎症反應是免疫系統所謂先天分支的一部分，通常被認為是抵禦侵入人體的細菌的第一道防線。在其中，稱為巨噬細胞或其近親的白細胞歸巢到病灶部位，然後吐出蛋白質，誘導腫脹和發熱，以固定和削弱微生物；分泌物還會招募更多的免疫細胞到該區域。（你在感染傷口中看到的膿液就是由這些白細胞組成的。）
多年來，研究人員認為，先天系統僅僅透過區分“自身”和“非己”來啟動這種級聯反應。巨噬細胞識別出多種病原體共有的特定分子，但在人和其它脊椎動物中不存在。在與這些外來分子接觸後，巨噬細胞釋放出蛋白質，從而引發其餘的炎症反應。外來的、僅病原體有的、非己分子通常被稱為“陌生訊號”。小查爾斯·詹威和魯斯蘭·M·梅德日托夫，均在耶魯大學，在 1980 年代後期和 1990 年代中期為這項研究奠定了基礎。
然而，最終變得明顯的是，巨噬細胞對外來分子非常敏感，這些外來分子是由身體自身產生的，例如 ATP（它作為細胞的一種可充電化學電池）以及遺傳物質 DNA 和 RNA。這些分子通常安全地鎖在細胞的各個隔間內，遠離任何巨噬細胞的觸手狀突起。但是，如果自身分子溢位到細胞之間的空間中——例如，當你意外地用錘子敲到拇指時可能會發生這種情況——它們就會被稱為 Toll 樣受體的蛋白質以及免疫細胞上的某些其他分子檢測到。我們的身體不會冒險，它會假設陌生者（病原體）也在周圍，並對這些危險訊號做出反應；它會引發與微生物引起的相同的炎症反應。
這種連鎖反應具有重大的後果，其中最重要的是，如果對細胞損傷的炎症反應在不再需要時未能關閉，則可能會增加組織中的損傷量。
日益增長的興奮
雖然炎症反應的總體輪廓在 15 年前就已確定，但隨著研究人員發現了更多關於巨噬細胞在啟動如此強大的防禦反應之前內部究竟發生了什麼的細節，過去十年興奮感開始增強。在那之前，研究人員認為，要弄清炎症是如何發展的，他們需要追蹤影響數十種不同型別細胞（包括巨噬細胞）的數百個分子訊號。然而，透過專注於巨噬細胞，他們很快意識到，只需要幾個分子相互作用序列，或“通路”，就能發出最初的警報。此外，其他細胞也使用了這些相同的通路。研究人員希望透過僅研究幾個通路，開發出少數幾種藥物，這些藥物可以完全阻止炎症小體的產生，或在多種疾病中促進其分解。
那麼巨噬細胞內部發生了什麼？首先，受損細胞附近的任何巨噬細胞都會浸泡在 DNA、RNA 和其他危險訊號（也稱為 DAMP 或危險相關分子模式）的碎片中。其中一些危險訊號與巨噬細胞外表面上的一個特定蛋白質結合，另一些則鎖定在另一種物質上，後者的身份和位置仍在研究中。一旦結合，這些受體會啟用兩種不同的細胞過程中的一種或另一種：第一個過程（研究人員稱之為訊號 1 通路）加速產生啟動炎症所需的某些分子，第二個過程（訊號 2 通路）組裝炎症小體。完全形成的炎症小體以啟用方式處理新產生的炎症分子，然後在研究人員尚未確定的過程中，將它們釋放到巨噬細胞外部。
有點出乎意料的是，無論危險訊號還是陌生訊號啟動這個過程，炎症小體構建後的輸出都非常有限。研究人員迄今為止描述的四種炎症結構中的每一種最終主要產生和釋放兩種物質——特別是白細胞介素-1β (IL-1β) 和白細胞介素-18 (IL-18)。這些物質屬於一組稱為細胞因子的訊號分子，已知會影響炎症。但在炎症小體被發現之前，沒有人知道它們是如何產生的。一旦這些白細胞介素被釋放，它們就會擴散到整個組織，觸發產生更多的細胞因子，從而刺激區域性血流量增加、其他免疫細胞的募集以及一系列共同構成完整炎症反應的變化。
但更多的驚喜還在後頭。一項又一項的研究開始表明，炎症小體是多種疾病和紊亂的核心，而人們認為炎症在這些疾病和紊亂中充其量只起次要作用。事實上，炎症小體可以在各種型別的細胞中構建，而不僅僅是巨噬細胞和其他免疫細胞。（例如，腸道中的某些細胞構建炎症小體，其細胞因子的釋放會觸發粘液的產生，以響應危險或陌生訊號。）此外，人們發現微粒的形成會引發身體不同部位的各種疾病。事實證明，一種特定的炎症小體，特別是 NLRP3，存在於許多不同的細胞中，似乎是這些沉積物引起的大部分炎症的原因——無論是肺中的石棉（間皮瘤）還是關節中的尿酸（痛風）。事實上，現在的研究表明，驅動動脈粥樣硬化變化的不是膽固醇本身，而是膽固醇在某些情況下在血管壁中聚整合晶體的趨勢，這種變化會導致心臟病發作和中風。同樣，在阿爾茨海默病中，β-澱粉樣蛋白蛋白複合物在神經元之間的空間中積聚，激活了稱為小膠質細胞的細胞中的 NLRP3 炎症小體，小膠質細胞是大腦中相當於巨噬細胞的細胞，導致神經元死亡。因此，多種多樣的物質——尿酸、膽固醇、β-澱粉樣蛋白、石棉和其他物質——導致了一系列影響不同器官、行為方式不同的疾病，但都依賴於炎症小體機制。
食物衝擊
然而，在我看來，該領域真正的驚人之舉是發現飲食會引發炎症反應。更具體地說，一次吃得太多會引發急性炎症發作，最終會自行消退，而經常攝入如此多的卡路里以至於身體不得不將其儲存為脂肪會引發慢性炎症。生物學家幾乎沒有理由懷疑這種關係。畢竟，營養素不是細菌特異性分子或顆粒，也不是隔離在細胞內部的（這將使它們成為危險訊號的明顯候選者）。然而，過去幾年在動物身上進行的幾項研究已經確定，某些營養素，例如飽和脂肪酸（存在於肉類和乳酪中，也由我們的身體制造），在高濃度時可以充當危險訊號，並直接啟用巨噬細胞和其他細胞中的 NLRP3 炎症小體。這一發現開闢了一個全新的研究領域，研究特定代謝物（消化產物）對炎症小體活性的影響。例如，研究人員已經瞭解到，攝入過多的碳水化合物或其他營養素會間接引起炎症；身體必須首先將過量轉化為脂肪酸分子。
雖然許多器官都受到與暴飲暴食相關的炎症的影響，但在肝臟中觀察到的反應最強烈，這可能部分是因為該器官吸收了大量的脂肪酸。此外，健康的肝臟包含許多免疫細胞，這些細胞已準備好進行啟用，即使在輕微的刺激後也可能誘發肝損傷。這些過程共同作用會導致肝臟腫脹和發炎，從而導致醫生所說的脂肪肝疾病。儘管這種疾病是可逆的，但它通常與經常飲酒的人的肝臟中所見的疾病無法區分。（出於尚不完全清楚的原因，脂肪肝疾病有時可能會發展為肝硬化——這是一種可能致命的疾病。）
這個發現已經夠令人不安的了，但更令人擔憂的是，現在多達三分之一的肥胖兒童患有脂肪肝疾病。這種模式引發了一種可能性，即他們中的至少一部分人會在成年早期患上肝硬化。這就像大量的青少年患有酒精性肝病一樣，只是致病因素是過量的卡路里，而不是酒精。如果正如動物研究表明的那樣，NLRP3 炎症小體介導食物相關的炎症，那麼能夠阻止炎症小體構建的治療方法很可能可以限制超重或肥胖人群的肝臟炎症和損傷。為了支援這一觀點，研究人員已經表明，缺乏炎症小體成分的肥胖小鼠肝臟更健康——儘管它們容易感染。
鑑於營養過剩會導致炎症，我和我在耶魯大學的同事決定研究相反的問題：營養不足是否會導致可以減少炎症小體啟用的代謝物。禁食和運動的抗炎作用是眾所周知的，因此我們檢查了在這些狀態下全身含量增加的兩種分子：β-羥基丁酸和乳酸。我們發現這些分子與巨噬細胞上特定的、不同的受體相互作用；這些相互作用共同啟動細胞內的一系列生化反應，最終關閉參與觸發炎症小體產生的基因。我們接下來的挑戰是弄清楚如何利用這些調節通路來停用各種疾病中的炎症。
慢性炎症
學習如何解除炎症小體武裝的第一步是弄清楚身體如何自然地做到這一點——這個過程通常在炎症小體構建後 18 到 24 小時啟動。與此同時，研究人員希望破譯分子通路，這些通路允許炎症小體在各種疾病期間比應有的時間更長地發揮作用。這些知識應該會提示關閉異常持久的炎症小體的方法。
例如，研究表明，即使危險訊號在細胞間環境中持續存在，所有已知的危險訊號——無論它們觸發訊號 1 還是訊號 2 通路——都會導致有限的炎症爆發。過了一段時間，免疫細胞 simplemente 停止對通路 1 訊號（加速產生的訊號）的長期存在做出反應，這個過程稱為耐受性。相比之下，通路 2 危險訊號（觸發炎症小體自身產生的訊號）如果停留太久，則會誘導免疫細胞死亡。這兩種情況的結果都是炎症過程的關閉。
顯然，需要額外的訊號來長時間保持炎症小體啟用，就像糖尿病和脂肪肝疾病中發生的那樣。我的研究小組與其他人合作確定，腺苷——一種在身體分解 ATP 分子以獲取能量時產生的物質——似乎會延遲 NLRP3 炎症小體的分解。具有諷刺意味的是，腺苷長期以來一直被認為是抗炎分子，因為它抵消了炎症過程的後期產物。
即將到來的療法
本文概述的發現深刻地改變了我們看待炎症的方式。除了瞭解各個步驟之外，研究人員現在普遍認為，許多不同的刺激——陌生訊號、危險訊號，甚至許多食物的正常分解產物——都匯聚到一個單一的炎症工廠（炎症小體），該工廠的輸出相對較少。疾病之間的差異是由啟動訊號的型別，以及炎症小體啟用的部位及其持續時間引起的。例如，關節中的尿酸晶體會觸發急性炎症發作（痛風），即使晶體持續存在（至少在下一次發作之前）也會消退，但肺中的二氧化矽晶體會導致慢性炎症，然後是疤痕形成。
這種新資訊提供了可能的分子靶點，製藥公司可以嘗試開發新藥來針對這些靶點。這些療法旨在阻止炎症小體在其構建的不同步驟中發揮作用，包括危險訊號與其受體的結合。幾家公司已經開始使用直接作用於炎症小體的不同化合物進行實驗。但這可能至少需要十年時間，這些潛在的候選藥物才能得到充分的測試並確定是安全有效的。
與此同時，許多研究人員已經開始嘗試對患有不同疾病但共享同一炎症小體的個體使用已經有效（並且已獲得美國食品和藥物管理局批准）用於一種疾病的治療方法。例如，由於長期以來用於治療類風溼性關節炎的藥物阿那白滯素會阻斷 IL-1β 離開炎症小體後與其結合的受體，因此該藥物目前正在針對多種 NLRP3 驅動的疾病進行測試，包括兒童的一些罕見但使人衰弱的炎症綜合徵。
我的研究小組也在調查常用藥物地高辛（用於治療某些心跳紊亂）是否可以減輕神經系統疾病（如阿爾茨海默病）的炎症。其他研究人員最近證明，地高辛抑制一種名為 HIF-1α 的分子。我在耶魯大學的研究小組隨後確定，HIF-1α 是 NLRP3 炎症小體持續啟用所必需的。由於 NLRP3 似乎在阿爾茨海默病患者的大腦中處於活躍狀態，因此我們的綜合結果表明，地高辛可能是一種潛在的阿爾茨海默病治療方法——儘管還需要進行更多的研究。已顯示過量的地高辛會導致意識模糊和其他模仿痴呆症的症狀，並且它也可能具有其他副作用。
過去幾年見證了對炎症小體基本生物學研究的爆炸式增長。未來幾年將產生洞見，並可能以無法完全預測的方式出現新的療法。但是，這種驚人的細胞工廠豐富而複雜的組織結構清楚地表明，從源頭解決炎症問題可以減輕更多目前使許多人生活如此艱難的痛苦和殘疾。