近 2100 萬美國人患有 2 型糖尿病，每年新增 80 萬例確診病例。考慮到不斷增長的數字，科學家們正試圖將這種疾病的零散碎片拼湊起來。患上這種病的人通常是肥胖的，患有慢性炎症，並且對胰島素產生抵抗，胰島素是一種將血液中的糖分去除並儲存為能量的激素。多年來，沒有人確切知道這三個特徵是如何相關的（如果相關的話）。但最近的一些研究表明，它們透過特定的炎症免疫細胞和一個主要的基因開關的作用而密不可分地聯絡在一起——希望對這些關係的理解能夠為新的治療機會開啟大門。
幾十年前，科學家們注意到 2 型糖尿病患者的免疫反應過度活躍，導致他們的體內充滿了炎症化學物質。在 20 世紀 90 年代初，哈佛大學的研究人員確定了一種主要的免疫參與者 TNF-α，這是一種由免疫細胞分泌的化學物質；此類化合物通常被稱為細胞因子。他們發現 2 型糖尿病大鼠的脂肪組織中細胞因子水平很高，當他們培育出不能產生細胞因子的肥胖大鼠時，這些動物並沒有患上糖尿病。研究人員此後表明，TNF-α——以及更廣泛的炎症——啟用並增加了幾種抑制胰島素訊號通路的蛋白質的表達，使人體對胰島素的反應降低，並增加了胰島素抵抗的風險。
那麼是什麼原因導致炎症呢？儘管 2 型糖尿病可能發生在體重正常的患者身上，但大多數科學家都同意“肥胖是驅動因素”，加州大學聖地亞哥分校的內分泌學家傑羅爾德·奧萊夫斯基說。他解釋說，當脂肪細胞因體重增加而擴張後，有時無法從血液中獲得足夠的氧氣並開始死亡。細胞死亡會招募免疫細胞到現場。
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胰島素抵抗也會引起炎症。在《糖尿病》雜誌 8 月份的線上版本上發表的一項研究中，匹茲堡大學的 H. 亨利·董及其同事表明，一種名為 FOXO1 的蛋白質充當主開關，開啟另一種關鍵炎症細胞因子白細胞介素 1-β 的表達，後者也會干擾胰島素訊號傳導。正常情況下，胰島素會控制 FOXO1；董說，胰島素透過將 FOXO1 移出細胞核，使其成為降解的目標，“迅速抑制 FOXO1”。但是，當一個人變得胰島素抵抗，胰腺細胞不再產生足夠的胰島素來克服抵抗時，FOXO1 的活性就會增加。
董的研究結果表明，炎症和胰島素抵抗透過正反饋迴路相互加強。事實上，兩者經常同時出現：例如，類風溼性關節炎是一種炎症性疾病，會增加發生胰島素抵抗的風險，董說。
這些發現可能導致新的療法的開發。董說，“我們正在嘗試創造一種拮抗劑，一種分子，以抑制 FOXO1 的活性”，使其足以結束糖尿病，但又不會過多地損害 FOXO1 在體內的其他作用，包括幫助肌肉細胞生長。
其他科學家正在將目標對準釋放細胞因子的免疫細胞。2003 年，哥倫比亞大學和千禧製藥公司的研究人員在 2 型糖尿病患者的脂肪儲存中發現了大量巨噬細胞，巨噬細胞是一種免疫細胞，其主要作用是吞噬病原體。奧萊夫斯基及其同事後來對無法產生這些巨噬細胞的小鼠進行了基因改造，並表明“即使動物肥胖，它們也能免受肥胖引起的胰島素抵抗”，他說。“這否定了這樣一種觀點，即如果你能在人體內找到一種毒性較小的方法來抑制巨噬細胞炎症程式，你就可以有一種療法。”奧萊夫斯基指出，關鍵是要確保這種藥物不會干擾必要的免疫系統活動。
也許最大的遺留問題是炎症是否總是先於胰島素抵抗。“我們並不真正知道哪個先發生，”波士頓布萊根婦女醫院的流行病學家阿魯娜·普拉丹說。胰島素抵抗可能首先發生，然後透過其對 FOXO1 的影響引發炎症。“這是一個先有雞還是先有蛋的問題，”董說。“沒有人知道。”
炎症和胰島素抵抗並不是唯一需要考慮的因素：遺傳因素和環境影響（如營養）也在糖尿病中發揮作用。2009 年 9 月，普拉丹及其同事在《美國醫學會雜誌》上發表了一項令人驚訝的研究，表明降低胰島素抵抗的藥物對炎症水平幾乎沒有影響。奇怪的是，在研究結束時，接受安慰劑的受試者比服用藥物的受試者表現出更少的炎症跡象，這表明各種因素之間存在複雜的相互作用。因此，即使科學家們正在建立一幅更清晰的炎症和糖尿病圖景，新的謎題似乎也在不斷增加一種複雜疾病的複雜性。
注：本文最初以“炎症線索”為標題印刷。