奧斯汀是一隻蓬鬆的白色和黑色古老英國牧羊犬，四年前，當他的主人致電北卡羅來納大學教堂山分校的弗朗西斯·歐文血液研究實驗室時，他還是個幼犬。在決定孩子們終於長大到可以養狗後，這個家庭很快就與這隻活潑的小狗建立了感情。但在帶奧斯汀回家後的六個月內，他們已經花費了 10,000 美元用於獸醫賬單，以處理小擦傷引起的嚴重出血。奧斯汀還患有關節自發性出血和僅僅因過度興奮引起的無法控制的流鼻血。這個家庭愛他，但無法照顧他。
北卡羅來納實驗室主任蒂莫西·尼科爾斯每年會收到來自世界各地關於患有血友病的狗的諮詢四到五次。有時他會提供建議和資訊。有時，他會去把狗接回來。在血液測試證實奧斯汀患有血友病後，尼科爾斯實驗室的兩名成員飛往該家庭在路易斯安那州新奧爾良的家中，在那裡他們租了一輛汽車，將一個裝滿藥物的冷藏箱裝進車裡，然後開車將奧斯汀送回教堂山。在那裡，這隻狗加入了一個犬群，近七十年來，這個犬群一直在默默地改變人們對血友病的理解。
與許多其他疾病的動物模型首選大鼠不同，狗自然會患上血友病，有足夠的血液用於研究，並且壽命足夠長，可以揭示治療的長期結果。“我們現在有 60 年的跟蹤記錄表明，如果在狗身上效果良好，那麼它很可能在人類身上也效果良好，”尼科爾斯說。
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人如是，狗亦如是
最早被認識到的狗血友病病例記錄於 1935 年，發生在三隻相關的蘇格蘭梗犬身上。大約十年後，紐約的一位律師聯絡了北卡羅來納血液研究實驗室，討論了兩隻頻繁出血的愛爾蘭雪達犬，出血發生在體內和體外。當時的實驗室主任肯尼斯·布林克豪斯已經渴望獲得血友病的動物模型，他收養了這些貴族般的長毛狗，並開始為它們尋找繁殖夥伴。從那時起，血友病犬群在加拿大金斯頓的女王大學、阿拉巴馬大學伯明翰分校和日本奈良大學如雨後春筍般湧現。紐約州伊薩卡島的康奈爾大學也有一些狗。如今，這些犬群既繁殖患有血友病的狗，也繁殖健康的狗，以維持具有特定疾病變異的種群。
狗很快就成為科學家理解人類疾病的關鍵：這種疾病在兩個物種中的作用方式相同。例如，20 世紀 40 年代的早期育種努力清楚地表明，在狗身上，導致血友病的基因位於 X 染色體上——後來證明這對於人類也是如此。除了極少數情況外，只有男性會患上這種疾病；女性是攜帶者。“透過繁殖這些狗並測試它們的血液而進行的遺傳和實驗室研究，有助於建立人類和動物具有相同基因缺陷的經典平行例子，”加利福尼亞州聖莫尼卡市的獸醫外科醫生珍·多茲說，她自 1959 年以來一直與患有血友病的狗合作。
最近，基因測序研究表明，具有平行突變的相同基因導致了狗和人類的許多病例。這兩個物種都可能患有血友病 A 或血友病 B，這兩種疾病是由產生凝血蛋白因子 VIII 和因子 IX 的基因缺陷引起的。跨物種的症狀非常相似：患有該疾病的人和狗都無法形成血凝塊，因此傷口可能會不受控制地出血。腸道出血會導致腹瀉。關節和肌肉中可能會形成血塊。
狗也是出於實際原因的好模型。它們中的大多數都比小孩大。它們對藥物的反應與人類非常相似，這使得研究人員在計算劑量時可以首先考慮狗。而且這些動物非常配合。“這裡的狗一直和人在一起，”尼科爾斯說。“如果你需要抽血，它們會伸出爪子。”
狗優先
血友病犬群中的狗經常贏得研究人員的喜愛。阿拉巴馬大學伯明翰分校的獸醫外科醫生克林特·洛思羅普從他的犬群中收養了幾隻狗，並在它們出血時在家中治療它們。女王大學的狗每天下午都會奔跑、攀爬和玩球和其他玩具，女王大學的血液學家大衛·利利克拉普說。北卡羅來納州的狗可以使使用者外遊樂區。對於嚴重的血友病，動物可能會因佩戴項圈而出血，因此飼養員會小心防止打鬥或粗暴的玩耍。
在玩耍間隙，狗會獻血用於研究。這些捐獻使科學家們對該疾病為何發生有了關鍵的發現。
到 20 世紀 50 年代，研究人員知道正常血液可以糾正凝血缺陷，但他們不確定血液的哪些成分最重要。在狗血的幫助下，布林克豪斯和其他人推斷出凝血因子存在於血漿中，而不是與血小板或血細胞混合在一起。給患有血友病的狗注射健康血漿使它們病情好轉。一旦科學家們確定了因子 VIII 和因子 IX，並且能夠區分健康狗和患有血友病的狗，布林克豪斯和他的同事們就能夠開發出一種測試方法，根據血液在試管中形成凝塊所需的時間來測量血漿中因子的水平。
尼科爾斯說，在 20 世紀 40 年代，患有血友病的人的預期壽命約為 20 歲，經常受到肌肉和關節疼痛出血的困擾。血漿置換療法改變了生活質量和壽命，20 世紀 60 年代中期開發的濃縮血漿中因子的能力也改變了生活質量和壽命。
在 20 世紀 70 年代和 80 年代早期，血友病治療經歷了一段黑暗時期：受汙染的血漿使許多接受者感染了肝炎或 HIV。狗幫助人們走出了這個悲慘的階段。
科學家們認為，當 1984 年因子 VIII 基因的克隆使他們能夠在實驗室中製造人工因子時，他們已經在隧道盡頭找到了光明。但在經歷了多年的血液傳播感染和對這種轉基因產品的文化恐懼之後，很難讓人們嘗試合成因子。然後對狗的研究表明，這種治療方法有效且沒有併發症，一位 43 歲的北卡羅來納州立法委員同意成為第一個報名的人。“他了解布林克豪斯的工作，也瞭解教堂山的狗，這讓他知道這對狗確實有幫助並且是安全的，”尼科爾斯說。
令所有人欣慰的是，治療奏效了。事實上，因子的輸注非常順利，以至於接受者 GM 在手術過程中假裝自己是倉鼠（該產品是在倉鼠細胞中生產的）。在治療獲得許可後，GM 在馬薩諸塞州劍橋市遺傳學研究所的慶祝活動上發表了講話。“在緩慢而痛苦地爬到樓梯一半的陽臺上後，他講述了一個強有力的故事，講述了他在沒有充分治療的情況下長大患有血友病的經歷，他小時候是如何因出血而失去心愛的哥哥的，以及安全重組因子的開發對他和所有患有血友病的人有多麼重要，”威斯康星州密爾沃基市血液中心血液研究所所長吉爾伯特·懷特在一篇描述血友病研究 35 年進展的論文中寫道。“他的話讓整個公司都熱淚盈眶。”
指明方向
犬類研究經常預示著人類即將發生的事情。多年來，超過 25 種在狗身上測試過的產品已獲得許可，可用於人類臨床使用。1993 年發表的首批顯示基因治療可行性的研究之一涉及三隻缺乏因子 IX 的狗和一個極其複雜的手術，研究人員切除了每隻狗肝臟的三分之二。在三天的時間裡，他們將再生器官注射了一種可能危險的類似 HIV 的病毒，其中裝載了健康的基因。該手術將因子 IX 的水平從零提高到正常水平的 1%——足以激發人們的樂觀情緒，即有朝一日可能會實現更有效的手術。
到 1999 年，狗的研究開始表明，單次注射一種更安全的載體（稱為腺相關病毒）可以傳遞健康的因子 IX 基因，將凝血因子的水平提高到 2%——足以減少自發性出血。“我們能夠迅速超越這一點，並且長期以來因子水平一直保持在 10%，”費城賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的血液學家凱瑟琳·海格說。現在，狗可以簡單地輸注 10 到 15 分鐘的攜帶因子的病毒載體。尼科爾斯說，因子 VIII 的類似工作也緊隨其後。
一些最早接受單次注射因子 IX 基因治療的狗過著完整而幸福的生活。布拉德和塞米是兩隻巴辛吉犬——非洲獵犬——它們生活在阿拉巴馬州的犬群中。在接受治療後，一隻在 13 歲時去世，另一隻在 14 歲時去世，都不是死於血友病相關的原因。目前有幾項臨床試驗正在評估人類因子 IX 基因治療（參見 S160 頁）。
其他研究正在測試口服而不是注射給藥因子 VIII 和因子 IX 的可能性——這種技術已在小鼠身上證明有效，目前正在狗身上進行測試。洛思羅普及其同事正在進行的這項工作表明，替代因子可能會以更持久、侵入性更小的皮下注射而不是靜脈注射的形式提供。
狗還在幫助科學家開發對抗許多患者在因子替代療法中產生的抑制性抗體的策略。一種方法是給狗一個基因來表達另一種凝血因子因子 VIIa，完全繞過對因子 VIII 和因子 IX 的需求。該技術可以將每年嚴重出血的次數從五次或十次減少到一次甚至沒有。
在其他方面，狗接受了骨髓移植，以在其血小板中表達因子 VIII，從而保護它們免受抑制劑的侵害。尼科爾斯的團隊還獲得了一種缺乏凝血因子 VII 的狗的品系，使其能夠測試針對罕見出血性疾病的療法，這些疾病可能在人類中發生得不夠多，無法進行大型臨床試驗。
如果沒有犬類模型，這些下一代方法中的任何一種都不太可能實現。“在過去三十年中，血友病犬在血友病新型療法的臨床前開發中發揮了巨大作用，”利利克拉普說。他表示，這種疾病曾經看起來難以克服，但在未來幾年，狗將繼續提供見解，讓人們的生活變得更美好。
本文經許可轉載，最初於 2014 年 11 月 26 日首次發表