一項小型臨床試驗表明，研究人員可以使用 CRISPR 基因編輯來改變免疫細胞，使其能夠識別特定於個人腫瘤的突變蛋白。然後，這些細胞可以安全地釋放到體內，尋找並摧毀其目標。
這是首次嘗試將癌症研究中的兩個熱點領域結合起來：基因編輯以建立個性化治療方法，以及工程改造稱為 T 細胞的免疫細胞，從而更好地靶向腫瘤。該方法在 16 名實體瘤患者中進行了測試，包括乳腺癌和結腸癌。
該研究的共同作者、加州大學洛杉磯分校的癌症研究員和醫生安東尼·裡巴斯說：“這可能是臨床上嘗試過的最複雜的療法。” “我們正試圖用患者自身的 T 細胞組建一支軍隊。”
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研究結果發表在《自然》雜誌上，並在 11 月 10 日於馬薩諸塞州波士頓舉行的癌症免疫療法學會會議上進行了展示。
定製治療
裡巴斯和他的同事首先對血液樣本和腫瘤活檢的 DNA 進行了測序，以尋找在腫瘤中發現但在血液中沒有發現的突變。這必須針對試驗中的每個人進行。“每個癌症中的突變都不同，”裡巴斯說。“儘管有一些共同的突變，但它們是少數。”
然後，研究人員使用演算法來預測哪些突變可能引發 T 細胞的反應，T 細胞是一種在體內巡邏尋找異常細胞的白細胞。“如果 [T 細胞] 看到一些看起來不正常的東西，它們就會殺死它，”PACT Pharma 首席科學官斯蒂芬妮·曼德爾說，該公司位於加利福尼亞州南舊金山，也是該研究的主要作者。“但在我們在診所看到的癌症患者中，在某些時候，免疫系統有點輸掉了戰鬥，腫瘤生長了。”
經過一系列分析以確認他們的發現，驗證他們的預測並設計能夠識別腫瘤突變的稱為 T 細胞受體的蛋白質後，研究人員從每位參與者身上採集了血液樣本，並使用 CRISPR 基因組編輯將受體插入到他們的 T 細胞中。然後，每位參與者都必須服用藥物以減少他們產生的免疫細胞數量，然後輸注工程細胞。
“這是一個極其複雜的製造過程，”費城賓夕法尼亞大學設計 T 細胞癌症療法的約瑟夫·弗雷塔說。在某些情況下，整個過程耗時一年多。
16 名參與者中的每人都接受了最多具有三個不同靶點的工程 T 細胞。之後，在他們的血液中發現了經過編輯的細胞在迴圈，並且在腫瘤附近的濃度高於未編輯的細胞。治療一個月後，五名參與者的病情穩定，這意味著他們的腫瘤沒有生長。只有兩個人經歷了可能由編輯後的 T 細胞活動引起的副作用。
裡巴斯說，儘管治療的療效較低，但研究人員使用了相對小劑量的 T 細胞來確定該方法的安全性。“我們下次只需要更強力地打擊它，”他說。
隨著研究人員開發加速療法開發的方法，工程細胞在體外培養的時間將減少，並且在輸注時可能更活躍。“技術會越來越好，”弗雷塔說。
穩固的開端
工程 T 細胞（稱為 CAR T 細胞）已被批准用於治療某些血液和淋巴癌，但實體瘤構成了一個特殊的挑戰。CAR T 細胞僅對腫瘤細胞表面表達的蛋白質有效。這種蛋白質可以在許多血液和淋巴癌中找到，這意味著無需為每位癌症患者設計新的 T 細胞受體。
但弗雷塔說，在實體瘤中尚未發現常見的表面蛋白。實體瘤為 T 細胞提供了物理屏障，T 細胞必須在血液中迴圈，到達腫瘤，然後滲透到腫瘤中才能殺死癌細胞。腫瘤細胞有時還會抑制免疫反應，既透過釋放免疫抑制化學訊號，也透過消耗區域性營養供應來促進其快速生長。
“腫瘤周圍的環境就像下水道，”弗雷塔說。“T 細胞一旦到達該部位，功能就會降低。”
有了這個初步的概念驗證，曼德爾和她的同事希望能夠工程改造 T 細胞，不僅可以識別癌症突變，而且在腫瘤附近更加活躍。曼德爾說，有幾種潛在的方法可以增強 T 細胞，例如，透過去除對免疫抑制訊號做出反應的受體，或者透過調整它們的新陳代謝，使它們更容易在腫瘤環境中找到能量來源。
賓夕法尼亞大學費城分校研究癌症治療細胞和基因療法的埃弗裡·波西說，由於最近在使用 CRISPR 編輯 T 細胞方面的技術進步，這種精巧的設計是可行的。“它變得非常高效，”他說。“在未來十年內，我們將看到非常複雜的工程改造免疫細胞的方法。”
本文經許可轉載，並於2022 年 11 月 10 日首次發表。