在自身免疫性疾病中，器官可能會引誘免疫系統發起攻擊

當德西奧·埃茲裡克在 20 世紀 80 年代開始治療 1 型糖尿病患者時，他非常確定這種疾病的幕後原因：免疫系統失控。患有這種疾病的人缺乏胰島素這種關鍵激素，因為胰腺中的 β 細胞（身體的胰島素工廠）正受到免疫系統細胞的攻擊和破壞。“當時，人們的想法是，如果你能控制免疫系統，也許就能預防糖尿病，”這位內分泌學家說道，他現在在印第安納生物科學研究所和比利時布魯塞爾自由大學都有研究職位。（他不再接診患者。）

這是自身免疫性疾病的經典模型：保護細胞轉而攻擊自己的身體親屬。儘管使用額外胰島素的治療可以維持糖尿病患者的生命，但對無辜 β 細胞的免疫攻擊是問題的根源。“人們認為 β 細胞就像葬禮上的屍體：它是許多人關注的焦點，但它毫無作為，”埃茲裡克回憶道。

然而，現在，這些 β 細胞看起來不再那麼無辜，而免疫系統看起來像是受到了不公平的指責。幾十年來，埃茲裡克以及許多其他研究人員，已經確信 β 細胞實際上可以觸發疾病。β 細胞做到這一點的方式在 20 世紀 90 年代後期開始顯現，當時埃茲裡克測量了胰腺細胞的化學訊號水平。這些實驗表明，在某些情況下，細胞會產生自己的炎症化學物質，這些物質就像訊號彈一樣，吸引免疫系統細胞的注意力和憤怒。

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究竟是什麼引發了這些訊號彈，目前尚不清楚——可能是病毒感染或某種破壞性應激——但這項工作以及其他幾位科學家最近的實驗強烈表明，β 細胞發揮著積極作用。“這一切都始於靶組織，”加利福尼亞州拉霍亞免疫學研究所的免疫學家索尼婭·夏爾馬說。“我們現在知道的是，靶組織不僅僅是一個旁觀者；它是破壞性炎症的積極參與者。”

1 型糖尿病只是一種自身免疫性疾病，但現在有證據開始表明，其他疾病中的其他細胞靶點也可能導致自身的死亡。最近的基因研究表明，類風溼性關節炎和多發性硬化症中受累的細胞具有過度活躍的基因，這些基因編碼與疾病相關的蛋白質，而免疫細胞則會集中在這些靶點上。夏爾馬說，從初始事件到免疫系統細胞最終攻擊靶組織之間可能存在 10 個步驟。“我們一直在關注第 10 步，而我們應該關注第一、第二和第三步，”她說。“這幾乎就像我們一直在倒著工作。”她說，如果研究人員能夠理解這些早期步驟，那可能會帶來更好的治療方法、治癒方法，甚至預防疾病的措施。

最初研究人員專注於免疫系統末端是無可厚非的。自身免疫性疾病看起來像是極其精密的防禦系統的背叛，這種防禦系統不僅進化到保護我們免受入侵病原體的侵害，而且還監測威脅要癌變的細胞，並清理損傷後細胞的殘骸。它是我們身體中的哨兵，將我們與混亂隔開。顯然，免疫系統的關鍵部分，特別是 B 細胞和 T 細胞，是自身免疫性疾病的關鍵參與者。埃茲裡克說，治療需要“雙重打擊方法”，目標是這些細胞及其靶點。“免疫系統是持久的，它有大象般的記憶，”他說。一旦 T 細胞學會識別這些靶細胞上的分子，他說，“它們就會不斷來襲。”

自我毀滅的元兇

過去 50 年的許多研究都集中在自身免疫性疾病的經典標誌：自身抗體。抗體是由免疫系統中的 B 細胞產生的小蛋白質，它們與細菌和病毒等外來入侵者上的稱為抗原的蛋白質結合；當以這種方式附著時，抗體會標記這些入侵者以進行破壞。然而，自身抗體與我們自身細胞表面的所謂自身抗原結合。在那裡，它們充當專門的殺手（稱為細胞毒性或殺傷性 T 細胞）的歸巢信標。這些細胞是實際的破壞劑，因此研究自身免疫性的科學家會尋找這些 T 細胞-自身抗體對。

科學家們最近了解到，儘管殺傷性 T 細胞和自身抗體是自身免疫問題的跡象，但它們的位置似乎比它們的存在本身更重要。例如，健康人的血液中可能存在這些 T 細胞，而不會生病。2018 年，法國 INSERM 的免疫學家羅伯託·馬隆及其同事發表了一項研究，比較了 1 型糖尿病患者、2 型糖尿病患者（一種非自身免疫性疾病，其中胰島素產生但效果不佳）以及沒有這兩種疾病的人。所有三組人群（包括非糖尿病患者）血液中的殺傷性 T 細胞水平都非常相似。每個人都有。馬隆說，透過這種衡量標準，“我們都是自身免疫的。”

但在胰腺中情況就不同了。馬隆和他的同事發現，在 1 型糖尿病患者中，自身反應性 T 細胞的存在水平要高得多。像之前的埃茲裡克一樣，馬隆懷疑它們的存在並非巧合，而是因為靶組織（β 細胞）存在問題。

研究人員將靶細胞視為自身免疫性疾病主要參與者的另一個原因是基因研究，這些研究表明，影響這些疾病的基因不僅由免疫細胞表達，而且也由靶細胞表達。從 21 世紀初開始，人類基因組的完全測序使進行全基因組關聯研究 (GWAS) 成為可能，這揭示了許多基因，當這些基因發生突變時，它們與自身免疫性疾病的較高風險有關。夏爾馬說，這些基因不僅出現在 B 細胞或 T 細胞中，而且也出現在不屬於免疫系統的細胞中。例如，非免疫細胞具有允許它們釋放細胞因子和趨化因子的基因，這些化學信使會召喚免疫反應。這種活動對於細胞健康非常重要。例如，所有細胞都容易轉化為癌症或感染。夏爾馬解釋說，當這些有害變化發生在細胞中時，它們需要能夠告訴免疫系統它們遇到了麻煩。但是，這些基因的突變可能會在細胞沒有真正受損時產生明顯的求救訊號。免疫系統會像對待它們受損一樣做出反應，並迅速介入。

脆弱性的跡象

埃茲裡克及其同事於 2021 年 1 月在《科學進展》雜誌上發表的一項研究提供了多種自身免疫性疾病中誤導性靶細胞的例子。科學家們檢查了已發表的基因組關聯研究，發現超過 80% 的已識別基因變異在 1 型糖尿病和其他三種自身免疫性疾病（多發性硬化症、狼瘡和類風溼性關節炎）中由靶細胞表達。該研究不僅表明靶細胞包含與疾病相關的基因，而且還表明在患病的人中，它們產生的這些蛋白質比健康人更多。埃茲裡克和他的同事挖掘了從自身免疫性疾病患者受累組織的活檢建立的基因資料庫：糖尿病患者的胰腺細胞、類風溼性關節炎患者的關節組織、狼瘡患者的腎臟細胞，甚至多發性硬化症患者大腦的屍檢樣本。

他們的分析表明，許多候選基因在靶組織中異常活躍，並且許多這些活躍的 DNA 片段出現在多種疾病中，這表明了共同的線索。在顯示額外活性的頂級基因中，有那些與干擾素相關的基因，干擾素是一類促炎細胞因子，當存在病毒感染等問題時，細胞會釋放干擾素以標記免疫細胞。

自身免疫性疾病中的許多靶細胞也具有非遺傳特徵，這些特徵使它們特別容易受到攻擊。馬隆說：“這些細胞至少有三個內在弱點。”首先，它們中的許多位於甲狀腺和胰腺等腺體中，在那裡“它們是激素工廠，以高速度泵出激素，這會產生很大的壓力。”由於它們已經承受著很大的壓力，因此一點額外的細胞應激可能會使平衡轉向功能障礙和病理，從而提醒免疫系統清理人員。其次，細胞將激素和其他肽直接分泌到血液中。這些分子會在全身傳播，這意味著，作為這些細胞的特徵，它們“可以從遠處使免疫系統敏感，”馬隆說。靶細胞的第三個弱點是它們被大量血管穿透，這使得它們很容易接近。“這意味著一旦免疫細胞被致敏，它們就很容易到達[靶點]，”他總結道。

除了這些脆弱性之外，靶細胞可能會對外來威脅（例如病毒造成的損害）做出反應，其方式會引發強烈的免疫反應。當某些細胞被病毒感染時，它們會自我破壞，在危害蔓延之前以及在需要免疫系統干預之前將自己清除掉。但是，自身免疫性疾病中受累的某些細胞（例如神經元和 β 細胞）供應有限。埃茲裡克說，僅僅在病毒感染後死亡對它們來說不是一個選擇。“如果太多細胞死亡，我們就完蛋了，”他說。相反，它們會留下來，免疫系統開始將它們釋放的分子解釋為該類所有細胞都遇到麻煩的跡象。然後就會發生自身免疫攻擊。

血管炎（一種血管疾病）中靶細胞弱點導致免疫反應的一個引人注目的例子。這種疾病不是經典的自身免疫性疾病，因為它不依賴於自身抗體。相反，它是一種自身炎症性疾病的例子，其中稱為髓樣免疫細胞的細胞類別會攻擊形成動脈、靜脈和毛細血管的其他細胞。兒童中一種罕見的、侵襲性的形式是由代謝酶腺苷脫氨酶 2 的基因突變引起的。根據夏爾馬領導並於 2020 年發表在《科學進展》雜誌上的一項研究，該酶調節攻擊細胞和被攻擊細胞的活性。“當它們失去這種酶時，整個系統就會失調，”夏爾馬說。“最終結果是靶細胞開始產生細胞因子，這會產生旁觀者效應，從而啟用髓樣細胞。我們所說的是靶細胞造成了自己的問題。”

外部觸發因素

但是，即使是具有內在弱點的細胞也不會單獨陷入自身免疫困境。請記住，在非糖尿病患者中，馬隆發現了可能攻擊 β 細胞的 T 細胞，但它們按兵不動。某些因素會打破平衡，引發靶組織中的事件，這些事件似乎會啟動免疫系統干預。許多科學家認為，這種因素通常是短暫的病毒感染，或者可能是接觸有毒化學物質，並且它可能發生在自身免疫性疾病變得明顯到足以被檢測到之前的幾年。

1 型糖尿病中長期以來懷疑的罪魁禍首是柯薩奇病毒，一種常見的病原體。它通常會導致輕微的疾病，表現為短暫的皮疹和口腔潰瘍。但馬隆說，在適當的情況下，柯薩奇病毒會攻擊胰腺：“這些病毒會感染 β 細胞，因此如果病毒載量足夠大，它們會殺死一些細胞。”這可能會導致炎症，從而吸引更多的免疫細胞到 β 細胞死亡的地方。在其垂死掙扎中，β 細胞可能會釋放出標誌性的自身抗原，從而使附近的免疫細胞敏感，導致它們攻擊其他 β 細胞，因為這些細胞具有相似的抗原特徵。

馬隆說，這種多部分混合物至關重要。“基本上，你需要三種成分：自身抗原、炎症環境和自身免疫易感性，”他說。“而且這些成分必須在同一時間和同一地點相遇。這可能是在環境觸發因素方面如此難以識別的原因之一：因為我們都暴露於其中，但這取決於具體條件。”

這種觀點正在取代一箇舊的想法：當病毒蛋白在分子上看起來與自身抗原非常相似時，病毒會觸發自身免疫反應，從而導致免疫細胞因相似性而感到困惑並攻擊自身。隨著研究人員積累了證據表明這種分子替身相當普遍但很少引起疾病，對這種稱為病毒模擬的想法的支援開始崩潰。人體和傳染性病原體中有許多分子彼此看起來相似，它們被稱為交叉反應性。“交叉反應性非常豐富；你到處都可以找到它，”佛羅里達州傑克遜維爾梅奧診所的免疫學家德麗莎·費爾韋瑟說。她說，如果交叉反應性導致疾病，“我們應該看到更高水平的疾病。這不是答案。”因此，病毒殺死一些靶細胞併產生一些炎症，並且在這一切之中，一些免疫細胞對垂死細胞的蛋白質變得敏感的想法已經流行起來。

不斷上升的計數

來自體外的其他刺激物，例如藥物和其他化學物質，可能會產生這些炎症條件，從而為與免疫系統哨兵的錯誤相遇提供更多機會。一些科學家認為，與這些物質的相遇可以解釋過去幾十年自身免疫性疾病頻率的激增。2020 年，美國國立衛生研究院的風溼病學家弗雷德里克·米勒及其同事發表了一項分析，該分析追蹤了抗核抗體的患病率，抗核抗體是攻擊細胞核中蛋白質的自身抗體的一個子集。該研究跟蹤了美國 14,000 多名參與者超過 25 年的時間。在 1988 年至 1991 年期間，接受測試的人中有 11% 攜帶抗體。這個數字在 2004 年之前大致保持穩定，並在該時期末略有上升。但到 2012 年，資料顯示攜帶抗體的人數大幅增加，達到近 16% 的參與者。米勒說，這種上升在青少年中尤其引人注目，“這對我來說是最可怕的事情。”這可能預示著自身免疫性疾病即將到來。

是什麼變化導致了這種增加？“我們還不確定，”米勒說。但是，他可以列舉出許多可能的環境和行為因素：在他的研究時間跨度內，大約有 80,000 到 90,000 種新化學品被批准使用，他說。“我們的飲食完全不同了，”他繼續說道。“我們對電子產品的使用雖然方便實用，但也意味著我們睡眠不足。”人們還遇到了空氣、水和食物汙染的增加。“在過去的 30 年裡，我們的生活方式和接觸方式發生了數百處變化，”米勒說。

另一個有些自相矛盾的想法是，我們的免疫系統現在太少接觸外部世界，因此當它們遇到來自外部世界的相對良性的分子代表時會過度反應。該理論與 21 世紀初提出的一個稱為衛生假說的概念有關，該假說基於衛生條件的變化。這種迭代更密切地與我們腸道細菌（我們的腸道微生物群）的變化有關，這些變化伴隨著現代社會的習慣。地緣政治的怪癖為研究這種效應提供了一個獨特的機會。二戰後，歐洲東北部的一個名為卡累利阿的地區被劃分為芬蘭和俄羅斯領土。這些人群在基因上相似，但芬蘭卡累利阿在戰後迅速現代化，而俄羅斯農村卡累利阿的生活條件仍然類似於 60 年前。你可能會認為生活條件的改善會減輕疾病負擔，但自身免疫性疾病並非如此。事實上，已經觀察到相反的效果。芬蘭 1 型糖尿病的發病率是世界上最高的，約為俄羅斯卡累利阿的六倍。與其他自身免疫性疾病（如乳糜瀉）相比，芬蘭的發病率也比俄羅斯高 6 到 10 倍。

赫爾辛基大學的米卡埃爾·克尼普和他的同事認為，這些疾病流行率的變化可能與卡累利阿人群微生物群的變化有關。我們的腸道細菌內部生態系統在嬰兒期建立，並深受我們周圍環境的影響。對於 2016 年在《細胞》雜誌上發表的一項研究，克尼普的團隊收集了芬蘭-俄羅斯邊境兩側兒童生命最初三年的糞便樣本。“當我們分析資料時，我們確實看到了芬蘭和俄羅斯卡累利阿嬰兒之間的明顯差異，”他說。

俄羅斯兒童的微生物主要由非致病性大腸桿菌組成。相比之下，芬蘭兒童體內細菌屬擬桿菌的水平很高，這通常不會引起強烈的免疫反應。“接觸環境中的各種微生物對訓練免疫系統有影響，尤其是在生命的第一年，”克尼普說，而且看起來芬蘭的系統沒有得到非常嚴格的訓練。芬蘭微生物群也缺乏俄羅斯人之間的多樣性。儘管克尼普強調，要確定芬蘭方面微生物群多樣性下降與自身免疫問題上升之間存在因果關係還為時過早，但他確實認為兩者之間存在聯絡。“我想說我們需要將衛生假說重新命名為生物多樣性假說，”克尼普說。

夏爾馬同意腸道生物多樣性很重要，接觸多樣性——例如，透過食用未加工食品或至少是加工程度較低的版本——對於訓練免疫系統至關重要。“這使我們的腸道菌群更加豐富和多樣化，”她說。它讓我們的免疫系統有機會習慣那些本質上無害的分子，這樣當它遇到它們時就不會過度反應。

米勒說，最終，更好地理解自身免疫性疾病的原因以及改進它們的治療方法將來自一種與狹隘地研究免疫細胞或靶組織或微生物群截然不同的方法。它將來自更全面的觀點。他說，就像古老的印度寓言一樣，“每個人都像盲人摸象一樣看待[自身免疫]，每個人看到的東西都不同，他們無法將這些東西與整體聯絡起來。”要看到整個免疫學圖景，將需要對不同型別的生物分子動力學進行更多研究，而這項研究必須在大量人群中進行。米勒說，這種方法可能相當於“數百萬個數據點”。“我們需要擁抱複雜性。”