改善的賴比瑞亞埃博拉疫情或使疫苗試驗複雜化

隨著患病人數減少,試驗可能需要納入比計劃更多的參與者才能得出可用的結果


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多年來,當絲狀病毒科學家談論埃博拉疫苗時,那種有時接近絕望的挫敗感一直很明顯。在高 containment 生物安全等級 4 (BSL-4) 實驗室中,幾種疫苗已經拯救了動物,使其免受本應是致命劑量的病毒的侵害。小鼠、豚鼠和非人靈長類動物——人類的最佳替代品——都得到了保護。其中一些實驗性疫苗甚至發展到了誘人的階段,在美國的首次人體試驗中被注射到人體內。但研究總是停滯在那裡。

一切都在改變。埃博拉疫苗終於要迎來機會了。

早在 1 月份,旨在測試兩種領先的實驗性埃博拉疫苗的臨床試驗將開始在賴比瑞亞招募志願者。獅子山和幾內亞的試驗將緊隨其後。隨著賴比瑞亞新感染率的下降,如果要實現證明疫苗是否能保護人們的目標,時間至關重要。

沒有人希望看到更多的埃博拉病例。但疫苗研究的現實是,只有在目標病原體正在傳播的環境中,才能 выяснить 這些實驗性製劑是否有效。如果感染率降得太低,計劃在賴比瑞亞進行的試驗——計劃招募 27,000 人——將不得不擴大規模,增加成本、複雜性和獲得答案所需的時間。

愛荷華州生物技術公司 NewLink Genetics 的執行長小查爾斯·林克說,組織者仍然希望避免這種情況,該公司正在開發其中一種疫苗。“我不認為有人想朝那個方向發展。我認為他們想追逐感染更加猖獗的地方。”

按照疫苗測試標準,啟動和執行臨床試驗的工作速度如閃電般迅速,但與埃博拉在受災國家的肆虐相比,卻慢得令人痛苦——超過 14,000 例病例和超過 5,000 例死亡。資助這項工作的英國慈善基金會 Wellcome Trust 的主任傑里米·法拉爾希望,監管機構的細枝末節沒有浪費獲得一種或幾種已證實有效的埃博拉疫苗的機會。“如果我們再次錯失評估已在貨架上的疫苗的機會,那將是多麼悲劇。我們甚至不必從頭開始開發它們,”他說。

今天很難理解這一點,因為我們現在已經知道埃博拉疫情可能變得多麼龐大和災難性。但是,噹噹前疫情中的首批病例在 11 個月前開始在幾內亞東部傳播這種病毒時,有充分的理由解釋為什麼沒有實驗性埃博拉疫苗透過監管渠道。

在沒有大規模疫情的情況下,無法測試在實驗室中看到的希望是否能轉化為對人的保護。此前最大的一次疫情規模小 34 倍;它在 2000-01 年在烏干達使 425 人患病,並導致其中一半以上的人死亡。測試有效性意味著在疫情中使用未經證實的疫苗,這個想法直到現在還被認為在道德上值得懷疑。在後勤方面也幾乎是不可能的。疫情爆發是出乎意料的,並且通常會在啟動臨床試驗所需的幾個月內結束。

在這種情況下,沒有大型製藥公司會挺身而出,開展從美國食品和藥物管理局等監管機構獲得許可所需的昂貴開發工作。對埃博拉疫苗的需求與其說是一個市場,不如說是一個人道主義專案。埃博拉疫苗僅由貧困人群、埃博拉研究人員和疫情應對者零星地需要。成功的疫苗要麼是高銷量(兒童疫苗或流感疫苗),要麼是高成本(實驗性癌症疫苗)。埃博拉疫苗兩者都不是。

因此,埃博拉疫情繼續發生,導致 30 人、50 人,有時甚至 150 人死亡。每次進入 BSL-4 實驗室時,冒著生命危險的研究人員仍然只有月球服、頭盔、靴子和手套來保護他們免受他們研究的殺手的侵害。

但隨著幾內亞、賴比瑞亞和獅子山的病例數量在夏末爆發式增長,指導應對工作的機構開始得出結論,有效的疫苗可能是阻止疫情的唯一方法。一批全球衛生領域的重量級人物齊聚一堂,共同推動那些遠未準備好登上紅毯的產品。這些組織包括:世界衛生組織、國立衛生研究院、FDA、Wellcome Trust、比爾及梅琳達·蓋茨基金會和世界銀行,以及大型製藥公司和小型生物技術公司。

這是對一項艱鉅任務的特殊回應:嘗試在幾個月內測試疫苗並擴大疫苗生產規模,這項工作通常需要 5 到 10 年才能完成。對創造性解決方案的需求激發了競爭對手公司的高管公開分享資料並討論聯合使用他們的產品。希望是:如果兩家領先者都不成功,也許使用 X 公司的疫苗作為啟動劑,Y 公司的疫苗作為增強劑可能會奏效。英國葛蘭素史克(GSK)生物製劑副總裁 Ripley Ballou 說:“以前‘從不發生’的討論現在正在發生。“人們願意考慮包括疫苗組合的試驗,以瞭解如何最好地將它們一起使用,例如,在啟動-增強策略中。這非常不尋常。但它正在進行中。”葛蘭素史克擁有在該改進管道中進展最快的疫苗。

林克承認,如果需要,NewLink 正在與 GSK 討論這種策略。“在我的一生中,看到這種程度的合作是前所未有的。如果世界是完美的,也許科學就會一直以這種方式運作。”

葛蘭素史克的疫苗名為 cAd3-EBOV,最初由美國國家過敏和傳染病研究所的科學家開發;葛蘭素史克在 2013 年收購瑞士疫苗開發商 Okairos 時獲得了該疫苗的權利。這是一種滅活(殺死的)疫苗,它使用基因改造的黑猩猩腺病毒向免疫系統呈現埃博拉病毒基因。

NewLink 疫苗 rVSV-ZEBOV 由加拿大公共衛生署的科學家設計。它由一種活病毒(修飾的水皰性口炎病毒)與在埃博拉病毒表面發現的主要蛋白質結合而成。水皰性口炎病毒(簡稱 VSV)會使牲畜生病,但對人無害。這是一種複製型疫苗;其中的病毒會產生低度感染,從而刺激免疫系統產生抗埃博拉病毒的抗體。但該疫苗本身不會引發疾病。

兩種實驗性疫苗各有利弊。葛蘭素史克疫苗的測試進展更深入;應該有足夠的 I 期安全性和劑量資料,以便在 1 月份在賴比瑞亞的醫療保健和葬禮小組工作人員以及其他埃博拉前線人員中啟動 II/III 期試驗。NewLink 疫苗的進展稍慢;其 I 期試驗開始得較晚。但該疫苗比葛蘭素史克的產品更容易製造,並且已經有更多的劑量可用;具體有多少劑量取決於 I 期研究顯示產生良好水平抗體需要多少劑量。

有人擔心葛蘭素史克疫苗可能無法透過單劑劑量提供保護。考慮到受災國家醫療保健基礎設施的狀況,兩劑給藥方案——尤其是使用不同疫苗進行啟動和增強的方案——將非常困難。據預計,NewLink 疫苗只需要注射一針,但有人擔心它會在接受者中引起輕微但仍然令人困惑的副作用。這些副作用很可能是低燒、發冷、肌肉痠痛、頭痛——換句話說,正是預示埃博拉到來的同一組症狀。

領導 VSV 產品工作的絲狀病毒病毒學家海因茨·費爾德曼說,一方面,在接種疫苗後 12 到 24 小時內出現這些副作用將告訴接受者和研究人員疫苗正在起作用。(費爾德曼現在是 NIH 洛基山實驗室 BSL-2–4 病毒學實驗室的首席科學家,該實驗室位於蒙大拿州漢密爾頓)。但在一個使用這些症狀來檢測埃博拉病毒感染的世界中,這將使在疫情區區分病人和健康人更具挑戰性。

NewLink 執行長林克表示,埃博拉疫苗專案沒有什麼是容易的:“複雜性超出了圖表。”

即將在賴比瑞亞啟動的 II/III 期試驗將包含三個組:一些接受者將接受葛蘭素史克疫苗;一些接受者將接受 NewLink 疫苗;其餘的人,似乎將接受安慰劑,可能是流感疫苗或乙型肝炎疫苗。許多著名科學家認為,在這種情況下進行安慰劑對照試驗是不道德的。他們上個月在《柳葉刀》雜誌上寫道:“我們誰也不會同意在這種情況下被隨機分組。”但 FDA 一直在推動進行安慰劑對照試驗。該機構埃博拉應對負責人盧西亞娜·博里奧說:“我們需要以最快的時間和最明確的方式瞭解什麼有幫助,什麼有傷害。這對後代來說非常重要,我們必須做對這件事。”

法拉爾曾希望採取另一種方法,但此時已聽天由命。“我對它絕對不滿意。但是對於一種疫苗,當您不知道其安全性概況並且不知道其有效性時,您將其給予健康人,我實際上可以接受整群隨機、階梯楔形設計或安慰劑對照設計。”

獅子山可能會進行一項階梯楔形試驗。該試驗設計利用了不可能一次為所有人接種疫苗的事實來建立一個對照組;您將已接種疫苗地區的新的感染率與尚未推出疫苗地區的感染率進行比較。好處:每個人都能接種疫苗;缺點:可能需要更長的時間才能確定疫苗是否有效。

幾內亞也將進行某種型別的試驗,儘管它可能不會那麼雄心勃勃。該國的基礎設施比其鄰國更糟糕,這使得在那裡開展臨床試驗更加困難。領導開發埃博拉疫苗和藥物的世界衛生組織衛生系統與創新助理總幹事瑪麗-保羅·基尼表示,幾內亞試驗可能會測試在啟動-增強策略中使用兩種不同疫苗是否有效。與此同時,蓋茨基金會可能會資助一項試驗,以瞭解環形疫苗接種——圍繞已知病例接種疫苗以試圖阻止進一步傳播——是否有效。

還有一系列其他疫苗處於不同的開發階段;一些疫苗被認為與葛蘭素史克和 NewLink 的產品一樣有前途——甚至更有前途。還有一些疫苗即將準備好開始 I 期試驗。但葛蘭素史克和 NewLink 疫苗背後的那些人面臨著一個嚴峻的現實:在這場競賽中,第四名或第五名不太可能算數。未來埃博拉疫苗的市場將受到限制。世界衛生組織、全球疫苗免疫聯盟或疫苗聯盟可能會儲備產品以備將來疫情爆發時使用。一些富裕國家肯定會購買物資作為抵禦生物恐怖主義的盾牌——僅此而已。因此,除非其中一個領先者失敗,否則落後者可能會掉隊。基尼說:“在最先的兩個之後來的那些人,只有在前兩個失敗的情況下才有立足之地。”

巴盧堅持認為,擁有多個供應商始終是一個好主意,以防制造商在生產執行時遇到問題。但他無法想象世界可以支援多種埃博拉疫苗。儘管如此,一些疫苗可能具有使其看起來比競爭對手更好的特性。例如,NewLink 疫苗可能既可以用作暴露前疫苗(像兒童疫苗一樣接種以預防感染),也可以用作暴露後治療,就像狂犬病疫苗通常使用的方式一樣。如果是這樣,世界各地的實驗室都會儲備它,以備科學家意外接觸病毒時使用——埃博拉病毒相當於 EpiPen。一種針對非人類靈長類動物的疫苗也可能在市場上找到一席之地。大型猿類容易感染埃博拉病毒,受感染的靈長類動物會引發人類疫情。屠宰受感染的叢林肉被認為是某些埃博拉疫情的開端,因此減少猿類之間的感染將保護它們——以及我們。

專家團隊已在西非實地工作數週,試圖解決開展這些試驗的後勤問題。正如賴比瑞亞病例數量下降所顯示的那樣,這並非易事。兩種產品都需要在 –80 攝氏度(–112 華氏度)下儲存,這個溫度在一個持續獲得電力和製冷並非必然的世界中很難維持。

儘管疫情沒有以預計的速度增長,但基尼堅持認為,好訊息不能妨礙疫苗的測試。“疫苗開發工作必須繼續進行,因為如果我們想要為下一次疫情(這將發生)準備疫苗,就需要進行一些測試……。從 1 月份開始,應該仍然有一種方法可以獲得一些關於有效性的資料。可能不會發生的是非常大規模的疫苗部署。全民範圍的。”

海倫·布蘭斯韋爾是 STAT 的傳染病和公共衛生記者。她來自加拿大通訊社,在過去 15 年裡,她在那裡擔任醫學記者。海倫在 2003 年多倫多 SARS 爆發期間開始了她的傳染病報道生涯,並在 2004 年夏天駐紮在美國疾病控制與預防中心。2010-11 年,她是哈佛大學尼曼全球健康研究員,在那裡她專注於脊髓灰質炎根除工作。警告:海倫會問很多問題。

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