五十萬個人體細胞的細胞核可以全部裝入一顆罌粟籽中。然而，每個細胞核內都存在著極其龐大的基因組機器，至少從分子角度來看是如此。它有數十億個部件，其中許多用於啟用和沉默基因——這種排列使得單個細胞能夠專門化為腦細胞、心細胞和大約 200 種其他不同型別的細胞。更重要的是，每個細胞的基因組都充斥著數百萬個移動片段，這些片段在細胞核中蜂擁而至，並在此處和彼處附著，以微調遺傳程式。每隔一段時間，基因組機器 就會自我複製。
人類基因組微型機器的核心是兩米長的 DNA，它體現了一個人 30 億個遺傳字母或核苷酸。美國國家癌症研究所（位於馬里蘭州貝塞斯達）基因組細胞生物學小組負責人湯姆·米斯特利說，如果將你體內數萬億個細胞中的所有基因組都拉出來，可以繞太陽 50 個來回。自 1953 年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克揭示 DNA 結構以來，研究人員在拼寫這些遺傳字母方面取得了驚人的進展。但是，這種資訊儲存的觀點幾乎沒有揭示是什麼讓特定基因在不同的時間、不同的組織型別、一個人一天或一生中的不同時刻開啟或關閉。
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為了弄清楚這些過程，我們必須瞭解這些遺傳字母是如何集體螺旋、盤繞、收縮成環、聚整合域和球體，並在其他方面呈現細胞核範圍內的結構的。“DNA 的美麗讓人們忘記了基因組更大規模的結構，”馬薩諸塞大學醫學院（位於伍斯特）的分子生物學家喬布·德克爾說道，他構建了一些用於揭示基因組幾何結構的最重要的工具。“現在我們又回到研究基因組的結構，因為我們意識到 DNA 的三維結構將告訴我們細胞實際上是如何使用資訊的。基因組中的一切只有在三維空間中才有意義。”
像德克爾這樣的基因組考古學家發明並部署了分子挖掘技術，以揭示基因組的結構，希望最終能夠辨別出所有這些結構是如何幫助編排地球上的生命的。在過去的十年左右，他們一直在揭示基因組中巢狀的結構基序，這些基序對於每個細胞的身份和活動都與雙螺旋一樣基本。
更好的基因顯微鏡
對基因組機器的深入研究已經進行了很長時間。早期的英國顯微鏡學家羅伯特·胡克因其 17 世紀中期對薄片軟木塞的觀察而創造了細胞這個詞。他看到的小隔間讓他想起了僧侶的住所——他們的牢房。到 1710 年，安東尼·範·列文虎克已經窺探到細胞內的小隔間，儘管是布朗運動的羅伯特·布朗在 1830 年代早期創造了細胞核這個詞來描述這些隔間。半個世紀後，在 1888 年，德國解剖學家海因裡希·威廉·戈特弗裡德·馮·瓦爾德耶-哈茨透過他的顯微鏡觀察，並決定使用染色體這個詞——意思是“彩色體”——來表示他和其他人用當時最好的顯微鏡在細胞核內看到的微小、吸色線的執行緒。
在 20 世紀，生物學家發現染色體中的 DNA，而不是它們的蛋白質成分，是遺傳資訊的分子化身。包含在 23 對染色體中的 DNA 總和就是基因組。但是，這些染色體是如何組合在一起的，在很大程度上仍然是一個謎。
然後在 1990 年代初期，凱瑟琳·卡倫和範德比爾特大學的一個團隊開發了一種方法，可以人為地融合細胞核中附近的 DNA 片段——這是一項開創性的壯舉，使得僅僅透過讀取 DNA 序列來分析 DNA 的超摺疊結構成為可能。多年來，這種方法得到了改進。它的最新迭代之一稱為 Hi-C，可以繪製整個基因組的摺疊圖譜。
Hi-C 實驗的第一步是用甲醛處理數百萬個細胞的樣本，甲醛具有化學作用，可以在兩條 DNA 鏈恰好靠近的地方將它們交聯。這兩個附近的片段可能沿著同一條染色體彎曲回自身一段距離，或者它們可能位於分開但相鄰的染色體上。
接下來，研究人員將基因組切碎，收集數百萬個交聯的片段，並對每個片段的 DNA 進行測序。測序後的片段就像 3-D 基因組中 DNA-DNA 接觸的特寫照片。研究人員將這些片段對映到現有的全基因組序列資料上，以建立基因組接觸點的列表。這種匹配練習的結果是驚人的資料豐富的地圖——它們看起來像巢狀的、顏色編碼的不同大小的正方形的被子——指定了染色體的任何兩個片段（甚至整個基因組的兩個片段）在細胞核中物理上彼此靠近的可能性。
到目前為止，大多數 Hi-C 資料都描繪了使用從樣本中所有細胞中彙集的接觸命中率的平均接觸圖。但是研究人員已經開始推動這項技術，以便他們可以從單個細胞中收集資料。新興的能力可能會產生迄今為止最準確的細胞核內染色體和基因組的 3-D 渲染圖。
此外，貝勒醫學院基因組結構中心主任埃雷茲·利伯曼·艾登和他的同事最近對完整細胞核中的 DNA-DNA 接觸進行了編目，而不是對先前必須從細胞核中提取的 DNA 進行編目，這一步驟為資料增加了不確定性。更高解析度的接觸圖使研究人員能夠在 1,000 個遺傳字母的尺度上辨別基因組結構特徵——解析度比以前精細約 1,000 倍。這就像直接檢視汽車引擎蓋下，而不是從幾個街區外眯著眼睛看引擎。研究人員在 2014 年 12 月 18 日的Cell雜誌上發表了他們對九種細胞型別的看法，包括人和小鼠的癌細胞。
環的力量
艾登和他的同事使用複雜的演算法來分析這些細胞中數百萬個——在某些情況下是數十億個——接觸點，他們可以看到這些基因組收縮成大約 10,000 個環。細胞生物學家已經知道基因組環數十年了，但以前無法以現在可能的分子解析度和細節來檢查它們。哈佛大學博士生，Cell文章的合著者米里亞姆·亨特利說，這些環的流體形狀被德克爾比作“所有捲曲起來的蛇”，揭示了以前看不見的基因組大規模結構可能影響特定基因開啟和關閉的方式。
在不同的細胞型別中，環在不同的特定染色體位置開始和結束，因此每條細胞系的基因組似乎都具有獨特的環群。這種分化可能提供結構基礎，以幫助解釋具有相同整體基因組的細胞如何能夠分化成數百種不同的細胞型別。“3-D 結構與細胞執行的程式相關，”艾登說。
這些環做什麼？米斯特利想象它們在細胞核的液體內部“在微風中搖曳”。當它們彼此靠近和遠離時，其他蛋白質可能會猛撲進來並穩定瞬時環結構。在這一點上，一種稱為轉錄啟用因子的特定型別的蛋白質可以啟動基因開啟的分子過程。
米斯特利推測，每種細胞型別——例如肝細胞或腦細胞——都可能具有這些瞬時環-環相互作用的標誌性網路。環結構可以決定哪些基因被啟用，哪些基因被沉默。
然而，研究人員謹慎地指出，他們只發現了結構和功能之間的關聯——現在確定其中一個是否導致另一個，以及因果箭頭指向哪個方向還為時過早。
當艾登、亨特利和他們的同事挖掘他們關於環間相互作用的資料時，他們還能夠辨別出基因組中的六個更大的結構特徵，稱為亞區室。艾登將它們稱為“細胞核中的空間鄰域”——相當於紐約市的市中心或格林威治村的核酸。正如人們傾向於傾向於一個或另一個社群一樣，不同的染色體片段攜帶某種用於特定亞區室的分子郵政編碼，並且傾向於滑向它們。
這些分子郵政編碼是用染色質編寫的，染色質是構成染色體的 DNA 和蛋白質的混合物。當 DNA 纏繞在數百萬個線軸狀蛋白質結構（稱為核小體）上時，就會構建染色質。（這種纏繞是為什麼兩米長的 DNA 可以塞進直徑僅為三十萬分之一寬的細胞核內的原因。）
大量的生物分子參與者將這種扭曲的染色質的不同區域微調成更封閉或開放的形狀。基因組機器的遊走部分可以更好地訪問開放區域，因此更有機會開啟位於那裡的基因。
像德克爾、米斯特利、艾登及其同事這樣的研究人員一直在構建的基因組日益詳細的分層圖景大致如下：核苷酸組裝成著名的 DNA 雙螺旋。螺旋纏繞在核小體上形成染色質，染色質反過來纏繞和纏繞成類似於當你不斷扭曲一根線的兩端時得到的形狀。在所有這些之中，染色質在此處和彼處收縮成數千個環。這些環，無論是在同一條染色體上還是在不同的染色體上，都在亞區室中彼此接合。
隨著研究人員逐漸更深入地瞭解基因組的結構層次，他們將更接近於弄清楚這種巨大的、具有機械細節的宏分子奇蹟是如何運作的。美國國立衛生研究院啟動了一項為期五年、耗資 1.2 億美元的名為“4D 核組”的計劃，該計劃肯定會在核結構研究界建立勢頭，歐洲也正在啟動一項類似的倡議。正如美國國立衛生研究院網站上所述，該計劃的目標是“瞭解空間和時間（第四維度）中細胞核三維組織背後的原理、核組織在基因表達和細胞功能中的作用，以及核組織的變化如何影響正常發育以及各種疾病。”
或者，正如德克爾所說，“它最終將使我們能夠看到活體基因組在行動，這將最終告訴我們它是如何實際運作的。”
經《量子雜誌》許可轉載，《量子雜誌》是 SimonsFoundation.org 的一個編輯獨立的部門，其使命是透過報道數學、物理和生命科學的研究進展和趨勢來提高公眾對科學的理解。