精神分裂症和自閉症譜系障礙等腦部疾病長期以來被認為具有遺傳成分，但要查明 基因變異如何導致疾病 一直是一個主要挑戰。現在，有史以來對人腦進行的最全面的基因組分析的一些初步發現正在揭示這些疾病的根源。
其中的發現包括埋藏在基因組“暗物質”中的似乎調節基因表達的元件。研究人員還發現了先前未識別的基因網路和埋藏的元件，這些元件可能導致患上此類疾病的機率。
“我們絕不是聲稱已經弄清楚了這些疾病的潛在機制，或者如何設計藥物，但我們正在強調與這些疾病相關的基因、通路和細胞型別，”耶魯大學分子生物物理學家馬克·格斯坦因說，他參與了該專案的多項研究，其中部分研究於本週發表在《科學》雜誌上。
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與由單個基因突變引起的疾病（如囊性纖維化或某些型別的肌肉萎縮症）不同，包括精神分裂症在內的神經精神疾病涉及數百個與環境因素相互作用的基因。每個基因僅對總體疾病風險貢獻很小一部分。
在過去的十年中，科學家們 已經確定了許多與此類疾病相關的基因變異。但在許多情況下，尚不清楚序列變化如何改變基因功能——如果真的改變的話。“通常，當我們進行基因研究時，我們可能會發現 50 個相關的基因變異都聚集在基因組的同一區域，並且可能只有其中一個直接影響疾病風險，”英國卡迪夫大學的精神病遺傳學家邁克爾·奧多諾萬說。
更復雜的是，其中一些變異落在不編碼蛋白質的 DNA 區域中。直到過去幾年，科學家們還認為這些區域是荒地。但埋藏在其中的是調節基因表達的元件的程式碼，例如轉錄因子和 microRNA，它們也可能對一個人的疾病風險產生強大的影響。
基因之外
PsychENCODE 聯盟由美國國立衛生研究院於 2015 年創立，旨在透過從數千具屍體中採集腦組織樣本並使用多種基因組測序技術對其進行研究，將這些基因關聯與基因功能的實際變化聯絡起來。“我們知道[常見的神經精神]疾病具有極高的遺傳性，但人們仍然不清楚其機制；目標是使用功能基因組學來嘗試弄清楚發生了什麼，”格斯坦因說。
其中一項研究 結合了來自 1,866 名死者腦組織以及來自單個腦細胞型別的多種型別的測序資料。先前的研究表明，不同大腦之間的基因表達存在廣泛差異，但透過將來自特定細胞型別的測序資料與來自整個大腦的測序資料進行比較，研究小組確定，大約 90% 的這種差異與個體大腦中不同細胞型別的相對比例有關——這似乎隨著年齡以及自閉症等疾病而變化。“我們甚至可以找出與這些細胞型別增加相關的關鍵基因變異，”格斯坦因說。
研究人員還使用這些資料在特定基因和先前與神經精神疾病相關的非編碼 DNA 變異之間建立聯絡。這縮小了尋找那些實際影響基因功能並似乎直接導致精神分裂症等疾病的變異的範圍。“其中一些基因和細胞型別是眾所周知的，但我們還發現了一些新的基因和細胞型別，人們可能會跟進研究，”格斯坦因補充道。
發育中的大腦
格斯坦因和他的同事還利用從 60 個大腦中採集的組織和單個細胞樣本，探索了大腦發育過程中基因表達；基因的化學或“表觀遺傳”修飾（可以改變其表達）；以及大腦各個區域的調控元件如何變化。他們發現，基因表達的最大變化發生在胎兒發育和青春期，這兩個時期是已知的大腦發育關鍵時期。
在這些時期，先前與神經精神疾病風險相關的基因似乎在某些大腦區域形成網路。耶魯大學的神經科學家內納德·塞斯坦說，這可以為何時何地研究這些疾病機制並對其進行建模提供新的見解，他的實驗室領導了這項研究。
在另一篇論文中，PsychENCODE 聯盟的其他成員專注於稱為複製數變異 (CNV) 的大塊 DNA 序列的獲得或丟失可能在神經精神疾病中發揮的作用。先前的研究表明，罕見的 CNV 會強烈影響精神分裂症風險，儘管其作用機制尚不清楚。
“過去，我們總是專注於影響蛋白質編碼基因的 CNV，但存在一個盲點，即含有長非編碼 RNA 的區域中的 CNV，”紐約州立大學上州醫科大學精神病學和行為科學專家劉春雨說，他領導了這項研究。儘管此類分子不顯示蛋白質編碼潛力，但其中一些分子仍然能夠調節基因表達，並可能在其自身方面導致精神分裂症風險。
劉和他的同事分析了來自 259 具屍體的腦組織，重點研究了先前與精神分裂症風險升高相關的十個 CNV 缺失區域中的長非編碼 RNA (lncRNA)，以檢視其中任何一個的表達是否與蛋白質編碼基因的表達相關聯，這可能暗示存在某種關係。這使他們找到了幾種 lncRNA，他們懷疑這些 lncRNA 可能有助於調節基因表達。其中一種稱為 DGCR5；在神經祖細胞中進行的進一步實驗表明，它充當幾個精神分裂症相關基因的樞紐，這可能解釋了為什麼它的缺失與疾病風險增加有關。
在一項相關研究中，劉和他的同事分析了來自精神分裂症或躁鬱症患者以及健康對照組的腦組織。他們尋找其表達與蛋白質編碼基因的表達相關的 microRNA。這使他們找到了一個 microRNA、轉錄因子和基因網路，這些網路似乎協同工作以影響精神分裂症風險。劉希望透過關注此類網路，而不是僅僅關注單個基因的影響，來提高對精神分裂症等複雜疾病根本原因的理解。即便如此，他強調，這僅僅是瞭解這些區域的變異如何影響基因表達，以及這反過來如何導致疾病風險的長征的開始。
奧多諾萬對此表示贊同。“這些出版物很重要，但它們並沒有為基因變化如何導致腦部疾病提供明確的答案，”他說。“這些是相當大的進步，但它們只是進步——儘管我們確實希望更多此類工作將幫助我們將遺傳學與這些疾病的生物學聯絡起來。”
本文經許可轉載，首次發表於2018 年 12 月 13 日。