數千年前，人類首次遷徙到青藏高原，這是一片廣闊的草原，海拔高達約 14,000 英尺。儘管這些開拓者可以受益於進入一個沒有其他人競爭的新生態系統，但高海拔地區的低氧水平會對身體造成嚴重壓力，導致慢性高原病和高嬰兒死亡率。今年早些時候，一系列基因研究發現了一種基因變異，這種變異在藏族人中很常見，但在其他人群中卻很少見。這種變異調節藏族人的紅細胞生成，有助於解釋藏族人如何適應這些惡劣條件。這一發現成為世界各地的頭條新聞，為人類如何在最近的過去對新的環境條件進行快速生物適應提供了一個引人注目的例子。一項研究估計，這種有益的變異在過去 3000 年中迅速傳播到高頻率——這在進化意義上只是一瞬間。
西藏的發現似乎支援了這樣一種觀點，即自從我們這個物種大約在 6 萬年前（估計範圍從 5 萬到 10 萬年前）首次離開非洲以來，已經經歷了相當大的生物適應。從東非炎熱的草原和灌木叢到寒冷的苔原、蒸汽騰騰的雨林和陽光炙烤的沙漠——幾乎地球上每個陸地生態系統和氣候帶，智人都在遷徙過程中遇到了許多環境挑戰。可以肯定的是，人類的許多適應都是技術性的——例如，為了禦寒，我們製作了衣服。但是，僅靠史前技術不足以克服稀薄的山地空氣、傳染病的蹂躪和其他環境障礙。在這些情況下，適應必須透過基因進化而不是透過技術解決方案來發生。因此，有理由期望，對我們基因組的調查將揭示大量新的基因突變的證據，這些突變最近透過自然選擇在不同人群中傳播開來——也就是說，因為攜帶這些突變的人比不攜帶這些突變的人擁有更多健康的、能夠存活下來並繁殖的後代。
六年前，我和我的同事開始尋找這些深刻的環境挑戰在人類基因組上留下的印記。我們想弄清楚，自從我們的祖先開始他們相對較晚的全球旅程以來，人類是如何進化的。世界各地不同地區的人群在基因上的差異在多大程度上是因為自然選擇最近使他們適應了不同的環境壓力，就像藏族人的情況一樣？這些基因差異中有多少比例是源於其他影響？得益於研究基因變異的技術進步，我們得以開始解決這些問題。
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這項工作仍在進行中，但初步發現讓我們感到驚訝。事實證明，基因組實際上包含很少非常強烈、快速自然選擇的例子。相反，基因組中可見的大多數自然選擇似乎發生在數萬年前。在許多情況下，似乎發生的情況是，一個有益的突變在很久以前就為了應對當地的環境壓力而在人群中傳播開來，然後隨著人口擴張到新的領土而被帶到遙遠的地方。例如，一些與決定淺膚色（對減少陽光的適應）有關的基因變異是根據古代的遷徙路線而不是僅僅根據緯度分佈的。這些古老的選擇訊號在沒有新的環境壓力覆蓋它們的情況下持續了數千年，這表明自然選擇的運作速度通常比科學家們設想的要慢得多。藏族人主要基因的快速進化似乎並非典型現象。
作為一名進化生物學家，我經常被問到人類今天是否仍在進化。我們當然還在進化。但是，關於我們如何變化的問題的答案要複雜得多。我們的資料表明，經典的自然選擇情景，即單個有益的突變像野火一樣在人群中蔓延，實際上在過去 6 萬年中在人類中相對罕見。相反，這種進化變化機制通常似乎需要數萬年的持續環境壓力——一旦我們的祖先開始環球旅行並且技術創新步伐開始加速，這種情況就變得不常見了。
這些發現已經開始幫助我們完善對近期人類進化以及我們共同未來可能走向的理解。對於我們物種目前面臨的許多挑戰——例如全球氣候變化和許多傳染病——自然選擇可能發生得太慢，無法對我們有太大幫助。相反，我們將不得不依靠文化和技術。
尋找足跡
僅僅在 10 年前，科學家們還極其難以追蹤我們物種對環境的基因反應；所需的工具根本不存在。隨著人類基因組序列的完成以及隨後的基因變異編目，這一切都發生了變化。要準確瞭解我們所做的事情，瞭解一些關於 DNA 結構以及微小變化如何影響其功能是有幫助的。人類基因組序列由約 30 億對 DNA 核苷酸或“字母”組成，這些核苷酸或“字母”充當如何組裝人類的說明手冊。現在已知該手冊包含約 20,000 個基因的零件清單——DNA 字母串，拼寫出構建蛋白質所需的資訊。（蛋白質，包括酶，在細胞中完成大部分工作。）大約 2% 的人類基因組編碼蛋白質，大約相同數量的基因組似乎參與基因調控。基因組其餘部分的大部分沒有已知作用。
總體而言，任何兩個人的基因組都非常相似，每 1000 個核苷酸對中僅相差約一個。一個核苷酸對被另一個核苷酸對取代的位置稱為單核苷酸多型性或 SNP（發音為“snips”），每個 SNP 的 DNA 替代版本稱為等位基因。由於基因組的大部分不編碼蛋白質或調節基因，因此大多數 SNP 可能對個體沒有可測量的影響。但是，如果 SNP 發生在基因組中具有編碼或調節功能的區域，則可能會影響蛋白質的結構或功能，或者蛋白質的產生位置和數量。透過這種方式，SNP 可以想象地修改幾乎任何性狀，無論是身高、眼睛顏色、消化牛奶的能力，還是對糖尿病、精神分裂症、瘧疾和艾滋病毒等疾病的易感性。
當自然選擇強烈偏愛特定等位基因時，它在人群中每一代都變得更加常見，而不受青睞的等位基因變得越來越不常見。最終，如果環境保持穩定，有益的等位基因將傳播開來，直到人群中的每個人都攜帶它為止，此時它已在該群體中固定下來。這個過程通常需要許多代。如果一個攜帶兩個有益等位基因副本的人平均比沒有有益等位基因的人多生育 10% 的孩子，而一個攜帶一個副本的人平均多生育 5% 的孩子，那麼該等位基因大約需要 200 代或大約 5000 年才能從人群的 1% 增加到 99%。從理論上講，如果一個有益的等位基因賦予了非凡的優勢，那麼它可以在短短幾百年內固定下來。相反，一個不太有利的等位基因可能需要數千年才能傳播。
如果我們能夠從古代遺骸中獲得 DNA 樣本，並實際追蹤受青睞的等位基因隨時間的變化，那將非常有助於我們理解近期人類進化。但是，DNA 通常會在古代樣本中迅速降解，從而阻礙了這種方法。因此，我的研究小組和世界各地的許多其他小組開發了檢查現代人類基因變異的方法，以尋找過去發生的自然選擇的跡象。
一種這樣的策略是從許多不同人的 DNA 資料中梳理出在人群內 SNP 等位基因差異很小的片段。當一個新的有益突變由於自然選擇而在人群中迅速傳播時，它會透過一種稱為基因搭便車的過程中帶走周圍染色體的一段。隨著有益等位基因在群體中頻率隨時間增加，附近的“中性”和幾乎中性的等位基因的頻率也隨之增加，這些等位基因不會明顯影響蛋白質結構或數量，但會與選擇的等位基因一起搭便車。基因組中包含有益等位基因的區域中 SNP 變異的由此減少或消除稱為選擇性清除。自然選擇選擇的等位基因的傳播也可能在 SNP 資料中留下其他獨特的模式：如果一個現有的等位基因在人群發現自己處於新環境時突然證明特別有用，那麼該等位基因可以達到高頻率（同時在其他人群中仍然罕見），而不必產生搭便車訊號。
在過去幾年中，包括我和我的同事在 2006 年發表的一項研究在內的多項研究，已經識別出數百個在過去 6 萬年左右發生的明顯自然選擇的基因組訊號——也就是說，自從智人離開非洲以來。在其中一些案例中，科學家們對選擇壓力和受青睞的等位基因的適應性益處有相當好的把握。例如，在歐洲、中東和東非的奶牛養殖人群中，基因組中容納消化乳糖（牛奶中的糖）的乳糖酶基因的區域顯示出明顯的目標選擇跡象。在大多數人群中，嬰兒天生具有消化乳糖的能力，但乳糖酶基因在斷奶後會關閉，導致人們成年後無法消化乳糖。在 2004 年的《美國人類遺傳學雜誌》上，麻省理工學院的一個團隊估計，在歐洲奶牛養殖群體中，在成年後仍保持活性的乳糖酶基因變異在短短 5000 到 10000 年內就達到了高頻率。2006 年，由莎拉·蒂什科夫（Sarah Tishkoff，現任賓夕法尼亞大學）領導的一個小組在《自然遺傳學》雜誌上報告說，他們發現東非奶牛養殖人群中乳糖酶基因的快速進化。這些變化無疑是對新的生存實踐的適應性反應。
研究人員還在至少六個參與決定非裔人群皮膚、頭髮和眼睛顏色的基因中發現了明顯的選擇訊號。在這裡，選擇壓力和適應性益處也很明顯。當人類離開他們的熱帶家園時，他們從太陽那裡接收到的紫外線輻射減少了。身體需要紫外線輻射來合成維生素 D，這是一種必需的營養素。在熱帶地區，紫外線輻射足夠強，可以穿透深色皮膚，達到維生素 D 合成所需的量。但在較高緯度地區並非如此。吸收足夠量維生素 D 的需求幾乎肯定推動了這些地區較淺膚色的進化，而這些基因中帶有強烈選擇訊號的變化使這種適應性轉變成為可能。
選擇訊號也出現在多種賦予對傳染病抵抗力的基因中。例如，哈佛大學的帕爾迪斯·薩貝蒂（Pardis Sabeti）和她的同事發現了一種所謂的LARGE基因中的突變，該突變最近已在奈及利亞的約魯巴人中傳播到高頻率，這可能是對該地區相對較近出現的拉沙熱的一種反應。
混合訊號
這些例子和其他少數案例為自然選擇快速促進有益等位基因提供了有力的證據。然而，對於其餘數百個候選訊號中的大多數，我們尚不知道哪些情況有利於受選擇等位基因的傳播，也不知道該等位基因對攜帶它的人有何影響。直到最近，我們和其他人還將這些候選訊號解釋為意味著在過去 15,000 年中，在已研究的幾個人群中，至少發生了數百次非常快速的選擇性清除。但是在較新的工作中，我和我的同事發現證據表明，相反，這些訊號中的大多數實際上並非完全是近期快速適應當地條件的結果。
我們與斯坦福大學的合作者合作，研究了從來自世界各地約 1000 個個體的 DNA 樣本生成的大量 SNP 資料集。當我們檢視受選擇等位基因的地理分佈時，我們發現最明顯的訊號往往只屬於三種地理模式之一。首先是所謂的非洲境外清除，其中受青睞的等位基因及其搭便車基因以高頻率存在於所有非裔人群中。這種模式表明，適應性等位基因出現在人類離開非洲後不久，但在他們仍然侷限於中東地區時——因此可能在大約 6 萬年前——並隨著人類向北和向東遷徙而被帶到全球各地。然後還有其他兩種更受限制的地理模式：西歐亞清除，其中受青睞的等位基因以高頻率出現在歐洲、中東、中亞和南亞的所有人群中，但在其他地方則不然；以及東亞清除，其中受青睞的等位基因在東亞人中最常見，通常也在美洲原住民、美拉尼西亞人和巴布亞人中常見。這兩種模式可能代表了在西歐亞人和東亞人分裂並各自走上道路後不久開始的清除。（尚不清楚這種情況何時確切發生，但可能在大約 2 萬到 3 萬年前。）
這些清除模式揭示了一些非常有趣的事情：古代人口遷移嚴重影響了受青睞的等位基因在全球的分佈，而自然選擇在微調這些分佈以匹配現代環境壓力方面做得很少。例如，適應淺膚色的最重要的因素之一是所謂的SLC24A5基因的一種變異。由於它是對減少陽光的適應，人們可能會期望其在人群中的頻率隨著緯度的增加而增加，並且其分佈在來自北亞和北歐的人群中相似。相反，我們看到的是西歐亞清除：該基因變異和隨之而來的搭便車 DNA 在從巴基斯坦到法國的人群中很常見，但在東亞——即使在北部緯度地區——基本上不存在。這種分佈表明，有益的變異出現在西歐亞人的祖先人群中——在他們與東亞人的祖先分道揚鑣之後——他們將它帶到了整個地區。因此，自然選擇早期推動了有益的SLC24A5等位基因達到高頻率，但古代人口歷史幫助決定了今天哪些人群擁有它，哪些人群沒有。（其他基因解釋了東亞人的淺膚色。）
更仔細地觀察這些資料和其他資料中的選擇訊號，就會發現另一種奇怪的模式。人群之間頻率差異最極端的等位基因——例如，那些幾乎在所有亞洲人中都存在但在非洲人中不存在的等位基因——並沒有表現出人們期望在自然選擇迅速推動這些新等位基因達到高頻率時會看到的強烈搭便車訊號。相反，這些等位基因似乎在自從我們物種從非洲出發以來大約 6 萬年的時間裡逐漸傳播開來。
鑑於這些觀察結果，我和我的合作者現在認為，教科書式的選擇性清除——其中自然選擇推動一個有利的新突變迅速固定下來——實際上在智人散佈開始以來發生得相當罕見。我們懷疑自然選擇通常對單個等位基因的作用相對較弱，因此非常緩慢地促進它們。因此，大多數經歷選擇壓力的等位基因可能只有在壓力持續數萬年時才能達到高頻率。
一個性狀，多個基因
我們的結論可能看起來自相矛盾：如果一個有益的等位基因傳播到人群中通常需要 5 萬年而不是 5000 年，那麼人類如何能夠快速適應新條件？儘管最容易理解的適應來自單個基因的變化，但大多數適應可能並非以這種方式產生，而是來自對基因組中數百或數千個相關基因具有輕微影響的基因變異——也就是說，它們是多基因的。例如，2008 年發表的一系列論文確定了 50 多個影響人類身高的不同基因，而且肯定還有更多基因有待發現。對於這些基因中的每一個，一個等位基因與另一個等位基因相比，平均身高僅增加三到五毫米。
當自然選擇以人類身高為目標時——正如非洲、東南亞和南美洲雨林棲息地中居住的俾格米人群中發生的那樣，在那裡，矮小的身材可能是對這些環境中有限營養的適應——它可能在很大程度上透過調整來自基因組各處的數百個不同基因的等位基因頻率來運作。如果每個身高基因的“矮”版本變得只常見 10%，那麼人群中的大多數人很快就會擁有更多的“矮”等位基因，並且人群的總體身高會更矮。即使整體性狀受到強烈的選擇，作用於任何一個身高基因的選擇強度仍然很弱。由於作用於任何一個基因的選擇都很弱，因此多基因適應不會在基因組研究中顯示為經典的選擇訊號。因此，人類基因組最近可能經歷了比科學家們透過通常方式檢查基因組所能識別的更多的適應性變化。
仍在進化？
至於人類是否仍在進化，很難捕捉到自然選擇塑造當今人群的行為。然而，很容易想象可能受到影響的性狀。瘧疾和艾滋病毒等傳染病繼續在發展中國家施加強大的選擇力量。少數已知的基因變異提供了一定程度的保護，以抵抗這些災難，它們可能正處於強大的選擇壓力之下，因為攜帶它們的人比不攜帶它們的人更有可能生存並活到生育更多後代。一種保護攜帶者免受間日瘧形式瘧疾侵害的變異已在撒哈拉以南非洲的許多人群中變得普遍。與此同時，如果艾滋病毒持續存在並繼續受到該抗性基因的阻礙，那麼保護人們免受艾滋病毒侵害的變異可能會在數百年內在撒哈拉以南非洲傳播開來。但鑑於艾滋病毒的進化速度快於人類，我們更有可能透過技術（以疫苗的形式）而不是透過自然選擇來克服這個問題。
在發達國家，出生到成年之間死亡的人相對較少，因此一些最強的選擇力量可能作用於影響每個人生育孩子數量的基因。原則上，遺傳變異影響的任何生育能力或生殖行為方面都可能是自然選擇的目標。在 2009 年的《美國國家科學院院刊》上，耶魯大學的斯蒂芬·C·斯特恩斯（Stephen C. Stearns）和他的同事報告了一項研究的結果，該研究確定了女性的六種不同性狀，這些性狀與更高的終生子女數量相關，並且都表現出中等到高的遺傳力。該團隊發現，子女數量較多的女性往往比平均身高略矮且更健壯，並且絕經年齡較晚。因此，如果環境保持不變，由於自然選擇，這些性狀可能會隨著時間的推移變得更加常見：作者估計，在未來 10 代或 200 年內，平均絕經年齡將增加約一年。（更具推測性的是，影響性行為或避孕藥具使用的基因變異可能受到強烈的選擇，儘管基因在多大程度上影響這些複雜的行為仍然不清楚。）
儘管如此，與我們改變文化和技術以及當然還有我們的全球環境的速度相比，大多數性狀的變化速度都慢如冰川。而主要的適應性轉變需要跨越千年的穩定條件。因此，從現在起 5000 年後，人類環境無疑將大不相同。但在沒有大規模基因組工程的情況下，人類自身可能在很大程度上保持不變。