2005 年，聯邦法律強制要求全國零售商將偽麻黃鹼（以 Sudafed 的名義出售）從非處方藥 (OTC) 轉移到櫃檯後，以打擊其在製造非法甲基苯丙胺中的使用。這一轉變促使製造商更改了美國止咳藥和感冒藥的配方。這也導致我的同事萊斯利·亨德爾斯和我證明，偽麻黃鹼的替代品，口服苯腎上腺素，作為解充血藥是無效的。
我們曾兩次向美國食品和藥物管理局請願，但該機構花了超過十五年的時間才對我們的發現採取行動。去年九月，一個機構顧問小組最終同意我們的結論，即這種化合物在緩解鼻塞方面作用甚微，並建議將含有該化合物的產品從貨架上撤下。如果 FDA 採納這項建議，口服苯腎上腺素可能成為第一個在 FDA 所謂的“專論”審查程式下批准被停用的非處方藥。但在那之前，數百萬信任 FDA 及其非處方藥監管流程以確保藥物有效的人們，將一直在浪費金錢購買無效的藥物。
FDA 對含有較老成分的非處方藥的監管需要改變。在弄清楚口服苯腎上腺素無效的過程中，我們還指出了 FDA 監管流程中的一個漏洞，必須修復這個漏洞，以便人們不僅可以信任最近批准的非處方藥，也可以信任歷史上批准的非處方藥。
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2000 年代偽麻黃鹼被移至櫃檯後，苯腎上腺素成為藥房、雜貨店、便利店和其他零售店貨架上唯一剩下的口服解充血藥。口服解充血藥和感冒藥的製造商重新配製了他們的產品，使其含有苯腎上腺素（以 Sudafed PE 等品牌名稱出售），而不是偽麻黃鹼。苯腎上腺素產品從少到多。
我瞭解到，顧客沒有意識到這些產品已被重新配方。當 Sudafed PE 不像“舊” Sudafed 那樣有效時，消費者向他們的藥劑師抱怨。然後，這些藥劑師聯絡了我在佛羅里達大學藥物資訊和藥房資源中心，這是一個實驗室，除其他服務外，還教授藥學博士專業的學生如何接收、研究和回答與藥物相關的問題。他們問我們：口服苯腎上腺素有效嗎？如果有效，正確的劑量是多少？
我和我的學生查閱了文獻。我們找到了一篇亨德爾斯於 1993 年發表的文章。他報告的是哥倫比亞大學的海蘭·A·比克曼在 1971 年之前進行的，但未發表的，完善的研究。比克曼的研究表明，當時常見的口服解充血藥苯丙醇胺和偽麻黃鹼都有效，但口服苯腎上腺素無效。亨德爾斯的論文沒有引起太多關注，因為苯腎上腺素在 1990 年代並未廣泛使用。然而，大約 10 年後，它突然變得重要起來。
圖片來源：Amanda Montañez；來源：Randy Hatton （時間線資料）
我聯絡了亨德爾斯，他現在是佛羅里達大學的榮譽退休教授，我們兩人決定徹底調查口服苯腎上腺素的功效。在 FDA 採取行動要求藥物必須證明有效後，它透過專家小組審查關於已上市的非處方藥的現有資料來評估其有效性。這些非處方藥專論現在決定了哪些較老的非處方藥成分可以在未經 FDA 批准的情況下進行銷售。
口服解充血藥的專論小組審查了一些已發表的研究和多項關於苯腎上腺素的未發表研究。在未發表的研究中，只有四項研究表明口服苯腎上腺素有效，七項研究表明它不比安慰劑好。我們透過《資訊自由法》請求獲得了鼻塞解充血藥審查小組使用的所有證據副本，並親自進行了系統評價和薈萃分析。
我們的發現證實了比克曼研究和藥劑師致電佛羅里達大學提出的擔憂。有趣的是，我們發現一個商業實驗室給出了關於口服苯腎上腺素功效的非常積極的結果。資料的低變異性、劑量增加而效果沒有增加以及缺乏安慰劑反應促使我們更仔細地檢視該報告。對該實驗室資料進行的統計分析表明存在誠信問題；變數的測量值通常預計最後一位數字從零到九均勻分佈，但在這裡，幾乎四分之一的測量值以五結尾。當資料被偽造時，就會出現這種異常現象。那時，我們確信口服苯腎上腺素無效。
然後，我們天真地聯絡了 FDA，解釋了我們的發現。該機構不感興趣——口服苯腎上腺素沒有傷害任何人，因此它認為沒有必要限制銷售。FDA 對監管行動採取基於風險的方法，因為它資源有限，而且口服苯腎上腺素相對安全，儘管它無效，但仍被擱置。因此，我們走了政治路線，聯絡了當時的加利福尼亞州眾議員亨利·韋克斯曼，他的委員會當時負責監督 FDA。韋克斯曼的辦公室寫了四封信，懇求該機構重新考慮口服苯腎上腺素的有效性。我們還在 2007 年初向 FDA 提交了一份公民請願書。
最終，在 2007 年 12 月，在我們首次發現口服苯腎上腺素無效一年多後，FDA 有些勉強地召集了一個非處方藥諮詢委員會會議，以審查該化合物的有效性。
FDA 對不同型別的藥物化合物有多種監管流程。人們可能最熟悉新藥申請流程，該流程要求對處方藥的批准進行臨床試驗。但是，許多非處方藥或非處方藥的監管方式不同。事實上，處方藥和非處方藥的類別是在 1951 年作為 1938 年《食品、藥品和化妝品法案》的《達勒姆-漢弗萊修正案》的一部分而建立的。1962 年，該法案再次被修訂，規定藥物不僅必須被證明是安全的，而且必須是有效的，因此才有了對完善的臨床試驗的要求。
但是，1962 年之前批准的藥物呢？這個視窗已成為一些非處方藥可以鑽的漏洞。對於處方藥，FDA 試圖透過審查 3,000 多種物質來解決 1962 年之前的批准問題。這些藥物中的大多數現在已經過審查和處理，但今天市場上仍有未經批准的處方藥，例如用於治療胸痛和其他疾病的口服硝酸甘油緩釋製劑。
對於非處方藥，在 1962 年《食品、藥品和化妝品法案》修正案透過 10 年後，FDA 建立了非處方藥專論流程，該流程要求重新考慮尚未證明有效的產品。FDA 成立了諮詢小組，根據產品用途將數百種成分分為 26 類。在從製造商那裡收集了所有可用的資訊（包括已發表的和未發表的）之後，諮詢小組向 FDA 提交了最終報告，說明這些成分是否被認為是 GRASE（通常被認為是安全有效的）、非 GRASE 或不確定。如果用途與成分專論中提出的用途相符，則 GRASE 成分可以在未經 FDA 批准的情況下用於非處方藥。
非處方鼻塞解充血藥的專論於 1976 年開始制定，並列出了三種口服藥物：苯腎上腺素、苯丙醇胺和偽麻黃鹼。審查歷時 18 年，最終專論於 1994 年釋出。苯丙醇胺在 2000 年代被撤出市場，因為它與中風有關。它有效——只是不安全。
當時，大多數非處方鼻塞解充血藥都含有苯丙醇胺或偽麻黃鹼。很少有含有口服苯腎上腺素的，這可能是因為製造商私下質疑其有效性。FDA 對 2007 年非處方藥諮詢委員會的任務是確定，當每四小時服用一次 10 毫克速釋口服制劑的苯腎上腺素時，是否可以有效緩解鼻塞症狀。雖然大多數委員會成員投票認為有一些有效性的證據，但他們認識到現有證據的侷限性。他們要求提供使用更現代標準獲得的關於口服苯腎上腺素的吸收和功效的新資料。
Claritin-D（一種含有氯雷他定和偽麻黃鹼的過敏藥物）的製造商先靈-葆雅公司已經在研究苯腎上腺素作為一種替代的口服解充血藥。該公司資助了關於該主題的研究，包括兩項研究，發現對於在受控室內暴露於過敏原（草和豚草）的季節性過敏患者，苯腎上腺素並不比安慰劑好。
口服苯腎上腺素的吸收是不穩定的。也許這就是為什麼它直到成為櫃檯前唯一的選擇才被用作口服解充血藥的原因。長期以來人們都知道，腸道內壁的酶會將口服苯腎上腺素代謝為無活性的代謝物，從而減少可以進入血液的活性化合物的量。關於該主題的最受引用的研究發現，口服劑量的苯腎上腺素的吸收率為 38%，但研究人員測量的不僅僅是該化合物的活性形式。後來的研究使用更靈敏的測試發現，只有不到 1% 的口服苯腎上腺素以活性形式進入血液。苯腎上腺素會導致血管收縮，但如果血液中沒有足夠的活性化合物，它就不足以減少鼻血管的腫脹，從而幫助減輕鼻塞。
在 2007 年 FDA 諮詢委員會建議需要關於苯腎上腺素功效的更好資料後，先靈-葆雅公司資助了由聖地亞哥過敏與哮喘醫學集團與研究中心的 Eli O. Meltzer 領導的兩項研究。這項工作表明，即使患者接受了高達批准劑量的四倍，口服苯腎上腺素也不比安慰劑好。鑑於 Meltzer 的研究，我們在 2015 年提交了第二份公民請願書。科學已經很明確：口服苯腎上腺素無效。然後我們等待了。FDA 似乎沒有任何動靜。我們在 2022 年撰寫了一篇學術評論，詢問“在有令人信服的證據表明口服苯腎上腺素作為解充血藥無效後，為什麼它還在市場上銷售？”我們不知道，隨著新政府和新任 FDA 專員的上任，該機構已經開始對所有可用資料進行徹底審查。
2023 年，第二屆非處方藥諮詢委員會的 16 位外部專家審查了 FDA 工作人員彙編的所有證據，聽取了製造商支援口服苯腎上腺素功效的論點，並聽取了像我這樣的專家的意見，他們認為口服苯腎上腺素無效。最終，他們得出結論，口服苯腎上腺素不是 GRASE。關於是否可以繼續銷售含有該藥物的解充血藥的最終裁決還需要時間。我們希望科學能夠戰勝一切。
從這次經歷中，我們瞭解到，對於 1962 年之前批准的非處方藥，專論流程需要重新審查。對現有證據的系統評價表明，其他非處方藥，如愈創甘油醚（在 Mucinex 和 Robitussin 中出售）、右美沙芬（在 Robitussin DM 中出售）和用於治療感冒的抗組胺藥（例如，氯苯那敏）可能對咳嗽和感冒沒有幫助。它們通常沒有危險，但其效果很可能是安慰劑效應的結果；需要更現代的研究。
口服苯腎上腺素的結果表明，FDA 需要更多資金來研究舊藥。我們需要公共資金來支援想要客觀地檢查這些產品的獨立研究人員。政府應該能夠花費數百萬美元，為消費者節省數十億美元的無效產品。銷售這些產品的公司沒有動力證明它們無效。非處方藥必須有效，而不僅僅是安全。
如果您對圍繞這些藥物的所有困惑感到擔憂，請記住，藥劑師接受了關於非處方藥的大量教育——比任何其他醫療保健專業人員都多。當您對選擇哪種非處方藥產品有疑問時，請諮詢您的藥劑師。然後，請您的當地國會代表支援對舊的非處方藥進行現代科學審查。我們不能保證您的呼吸系統健康，但您的錢包將會看到回報。
這是一篇觀點和分析文章，作者或作者表達的觀點不一定代表《大眾科學》的觀點。