作者：卡桑德拉·威利亞德
紫杉醇（paclitaxel）等強效化療藥物會促使癌細胞自我毀滅——但有些腫瘤頑固地在治療中存活下來。
兩項研究現在分別精確地指出了一種基因，該基因至少是這種耐藥性背後的部分原因。這一發現可能有助於腫瘤學家預測哪些患者可能對紫杉醇和作用相似的藥物產生反應，以及哪些患者可能不會產生反應。它還標出了癌症治療的新靶點。
關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保關於塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
紫杉醇屬於一類化療藥物，其作用機制是與微管蛋白結合，微管蛋白是維持細胞結構的長絲網路中的關鍵蛋白質。生物技術公司 Genentech（總部位於加利福尼亞州舊金山）的分子生物學家 Ingrid Wertz 說，受到抗微管蛋白藥物攻擊的細胞“試圖分裂，但它們無法分裂”。
對紫杉醇有反應的癌細胞最終會死亡。但其他細胞則會抵抗治療。2007 年，Wertz 和她的同事開始探究原因。該團隊發現，在有反應的細胞中，一種特定的蛋白質 MCL1 的水平——它是已知影響細胞生命週期的一系列蛋白質的一部分——在用紫杉醇（以及另一種抗微管蛋白藥物長春新鹼）治療後立即顯著降低。進一步的實驗表明，一種已知的抗癌蛋白 FBW7 正在破壞 MCL1。
FBW7 基因的缺陷早已與多種癌症有關，包括乳腺癌和結腸癌。Wertz 推斷，它的缺失可能特別導致 MCL1 水平升高，並解釋了為什麼一些癌細胞在接受抗微管蛋白藥物治療後不會死亡。
果然，研究人員觀察到，FBW7 基因發生突變的卵巢和結腸腫瘤細胞比具有功能性基因複製的細胞具有更高水平的 MCL1 蛋白，並且對抗微管蛋白藥物的耐藥性更強。
不同途徑，相同結果
與此同時，馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列女執事醫療中心的分子生物學家魏文毅和他的同事也在研究 FBW7 的作用。魏的研究小組專注於一種特定的疾病：T 細胞急性淋巴細胞白血病 (T-ALL)，估計所有病例中 30% 的細胞都存在 FBW7 缺陷。這些細胞具有高水平的其他通常誘導細胞死亡的蛋白質，但它們並沒有死亡。魏對原因的研究使他得出了相同的解釋：如果沒有 FBW7 蛋白，細胞就不會分解 MCL1，而這是它們死亡的必要步驟。“我們以相反的方式進行研究，但最終得出了相同的結論，”Wertz 說，“這真是太酷了。”
魏和他的同事還發現了與耐藥性的聯絡。他們將 T-ALL 細胞暴露於 ABT-737，這是一種由總部位於伊利諾伊州雅培公園的美國醫療保健公司雅培發現的實驗性藥物（更新的版本 ABT-263 目前正處於 II 期臨床試驗階段）。這種藥物不攻擊微管蛋白，而是透過阻斷其他促進細胞存活的蛋白質來殺死細胞。同樣，具有 FBW7 缺陷和高水平 MCL1 的細胞對該藥物的敏感性較低。但研究人員找到了一種解決這個問題的方法：透過用一種名為索拉非尼的試劑處理細胞，該試劑降低了 MCL1 水平並恢復了細胞對實驗性藥物的敏感性。
這些研究表明，腫瘤學家或許能夠根據患者腫瘤細胞中是否具有缺陷型 FBW7 基因來調整他們的治療方案。“我認為這對任何使用這些抗微管藥物的癌症都具有潛在的意義，”Wertz 說。
儘管如此，還有其他方法可以抵抗紫杉醇和類似藥物。癌細胞可能含有突變的微管蛋白，這意味著抗微管蛋白藥物根本無法與之結合。或者它們可能含有額外的蛋白泵，使細胞能夠快速清除化療藥物。波士頓達納-法伯癌症研究所的腫瘤學家 Anthony Letai 說，MCL1 通路在賦予耐藥性方面的重要性可能因癌症型別而異。
“與任何研究一樣，你不知道它在多大程度上可以推廣到他們研究的這些細胞系之外，”Letai 說。“可能有很多細胞系中這些效應是無法觀察到的。”他補充說，訣竅將是弄清楚哪些癌症遵循這種模式。
紐約市阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的癌症生物學家 Hayley McDaid 建議檢視用紫杉醇類藥物治療的癌症患者的存檔標本。如果 Wertz 的模型成立，研究人員應該會發現 FBW7 的存在與對紫杉醇的反應之間存在相關性。“我們需要進入並實際對這些標本進行一些序列分析，”她說。華盛頓州西雅圖弗雷德·哈欽森癌症研究中心的腫瘤學家兼分子生物學家 Bruce Clurman 說，這些發現令人興奮且具有啟發性，但尚屬初步。他指出，FBW7 靶向多種蛋白質進行破壞，而不僅僅是 MCL1。“當你破壞 FBW7 時，很難知道這些下游靶點中的哪一個在癌症發展中發揮什麼作用。”這些研究側重於 FBW7 在調節 MCL1 中的作用，但“這肯定遠非故事的全部”，他說。