癌症是由隨著年齡增長而出現的自發突變（就稱之為“壞運氣”）以及環境暴露於致癌物（如菸草、紫外線或病毒）共同造成的。但是，運氣相對於更明確的原因的相對貢獻問題，多年來一直引發激烈的爭論。
這種區分很重要，因為它關係到癌症預防的意義：如果癌症主要是由毒性暴露引起的，那麼公共衛生工作應側重於預防這些暴露的策略。但如果癌症主要是隨機突變的結果，那麼就幾乎無法預防，努力可能反而應側重於早期檢測和治療。
現在，一組研究人員以一定程度的數學精確性解決了這場持續的爭議。耶魯大學公共衛生學院的生物統計學家和進化生物學家傑弗裡·湯森德、伊曼紐爾學院的文森特·卡納塔羅和耶魯大學的傑弗裡·曼德爾設計了一種方法，該方法受到野生種群自然選擇進化模型的啟發，用於量化腫瘤中每個所謂的點突變或單個DNA字母的變化對驅動其生長的貢獻程度。
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在腫瘤內部，通常存在許多基因突變，但只有一小部分“驅動”癌性生長。其餘的是無害的“乘客”突變。研究人員利用先前關於暴露於致癌物（如菸草煙霧或紫外線）引起的特定突變模式的知識，可以估計有多少比例的驅動突變是由致癌物引起的，又有多少比例是由正常細胞分裂期間發生的DNA意外改變引起的。
在這項發表在4月26日《分子生物學與進化》雜誌上的研究中，研究人員使用這種方法來調查24種主要癌症型別中點突變的原因。對於每種型別，他們都能夠估計有多少癌症驅動突變與“壞運氣”有關。與流行病學研究相符，他們發現黑色素瘤以及肺癌、膀胱癌和宮頸癌很大程度上歸因於暴露於致癌物，如紫外線、菸草或人乳頭瘤病毒，而稱為神經膠質瘤的腦和脊髓腫瘤以及稱為腺癌的前列腺腫瘤主要是在年齡增長過程中累積的內在突變的結果。
科羅拉多大學醫學院的癌症研究員詹姆斯·德格雷戈裡說，這項研究“是一個進步，因為它能更好地評估吸菸、紫外線等特定因素對實際驅動突變的貢獻”，他沒有參與這項研究。“假設你患有肺癌，有五個驅動突變——你可以說，‘這三個顯然具有吸菸特徵，因此它們是直接由吸菸引起的。’”
達納-法伯癌症研究所的癌症研究員和腫瘤學家拉明·貝魯希姆說，“多年來，人們走了很多彎路”，他也沒有參與這項新研究，因為人們認為給定癌症型別中頻繁突變的基因一定有助於癌症的發展，但結果卻發現這些突變只是乘客。瞭解不同突變過程的特徵非常重要，但從治療角度來看，貝魯希姆和他的同事感興趣的是導致癌症生長的一小部分突變。
因此，很難確定給定癌症的明確原因。到目前為止，討論的重點一直是風險因素（根據人口平均值估算），這些風險因素可能促成了腫瘤的發生。湯森德說，他的團隊的新方法可以用來確定給定患者腫瘤中驅動突變的直接原因，從而為患者和醫生在癌症診斷後苦苦掙扎的最困難問題之一提供更精確的答案：“為什麼是我？”
這項研究的一個需要注意的地方是，研究人員只關注DNA的單個字母或核苷酸的突變，而不是染色體的大規模重排或基因複製數的增加，這些情況在細胞癌變過程中經常發生。原因是研究人員沒有辦法量化這些大規模突變在其進化模型中的選擇性效應，儘管他們正在研究解決該問題的方法。
這些大規模突變在癌細胞基因組中並非微不足道：在某些癌症中，每1000萬個核苷酸中就有一個發生點突變，但每三個核苷酸中就有一個參與染色體重排或複製數增加，貝魯希姆說。然而，目前尚不清楚這些大規模重排對癌症生長的貢獻有多大，因為尚未對個體癌症進行量化。
湯森德承認，研究結果是有限的，因為它們沒有考慮到基因組中的這些大規模變化。他說，環境暴露引起的點突變百分比，相對於內在因素而言，對於其他型別的突變來說可能大致相同，因此結論在很大程度上是相同的。但這個假設仍有待證實。“我們將在未來了解，但這是我們的第一種方法，”湯森德說。
此外，確定癌症的因果關係仍然是一項複雜的任務。德格雷戈裡指出，如果癌症驅動突變不具有致癌物暴露的特徵，這並不意味著致癌物沒有促成癌症；這意味著它沒有促成該突變。他認為，環境暴露可能透過改變突變細胞的環境間接促成了癌症的發展。例如，吸菸會改變吸菸者肺部的環境，因此吸菸者肺部內的突變細胞與健康不吸菸者肺部內的相同細胞的行為會有所不同。細胞的環境會影響其行為及其增殖能力。
湯森德同意這種背景很重要：同樣，肥胖、運動或飲酒可能不會直接導致（或預防）突變，但這些因素會改變身體的代謝環境，從而改變患癌症的風險。未來的工作需要納入這種更大的背景。隨著更多癌症基因組被測序並變得可用，未來的工作還將擴充套件到更多癌症型別。
儘管存在這些侷限性，但這種新穎的方法可以為長期存在的癌症耐藥性問題提供見解：通常，腫瘤最初會對治療產生反應，但在一段時間後會復發。這是因為許多化療本身都具有誘變性。希望是這些突變對癌細胞的損害更大，癌細胞通常缺乏良好的DNA修復機制，而不是對健康細胞的損害。但其中一些治療引起的突變可能會使腫瘤產生對治療的耐藥性。湯森德和他的同事最近使用他們的進化模型來精確確定給定腫瘤中由治療引起的哪些突變導致了對該治療的耐藥性——從而為使用或避免哪些治療組合或順序提供資訊。
研究人員說，該方法解決個體患者癌症病因的能力（這是以前不可能做到的）意味著它在法律案件中可能非常有用。例如，通常很難證明社群中聚集的癌症病例是由暴露於附近的汙染或有毒廢物場所引起的。但是，使用這種方法檢視癌症患者的腫瘤可以建立暴露與特定患者腫瘤之間的因果聯絡，這可能會對法律責任產生影響。
湯森德說：“如果這項技術在菸草訴訟進行時就可用，那將非常有用，能夠說，‘這是所有這些患者腫瘤上菸草吸菸的特徵；你不能說這只是一些副作用，’”他說。“能夠在腫瘤本身和引起腫瘤的誘變劑之間建立直接聯絡，這很好。”