世界首個登革熱疫苗接種運動如何演變成一場災難

2015年12月，時任菲律賓總統貝尼尼奧·阿基諾三世與製藥公司賽諾菲達成協議，購買300萬劑登革熱疫苗Dengvaxia，這是有史以來第一個獲得許可的登革熱疫苗。計劃是給一百萬名9歲的學童每人接種三劑疫苗，使他們免受登革熱最壞的後果：休克、器官衰竭和死亡。

該病毒有四種變體。所有病毒都由雌性伊蚊傳播，主要是埃及伊蚊，它們喜歡在白天吸血，那時人們沒有蚊帳的保護。在過去的五十年裡，這些與引起西尼羅河熱、黃熱病和寨卡病毒的病毒相關的病毒，已經在熱帶和亞熱帶世界蔓延，導致登革熱發病率增加了30倍，每年影響多達3.9億人。

並非所有感染登革熱病毒的人都會生病：四分之三被叮咬的人不會有症狀。其餘的人可能會出現以下三組症狀中的一種：一種模仿許多其他病毒性疾病的發燒；“登革熱”，伴有頭痛、眼後疼痛、關節和骨骼疼痛，以及罕見的內出血；以及包括登革出血熱和登革休克綜合徵在內的嚴重疾病。在嚴重的情況下，血漿從毛細血管滲出，液體聚集在器官周圍，發生大量內出血，大腦、腎臟和肝臟開始衰竭。雖然迅速住院和仔細的病例管理可以並且確實可以挽救生命，但每年仍有超過2萬人死於登革熱。其中許多是兒童。

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登革熱的恐怖程度足以讓發展中國家的醫務人員幾十年來一直渴望疫苗。然而，當內科醫生安東尼奧·丹斯和兒科醫生萊奧尼拉·丹斯（他們都是菲律賓馬尼拉大學醫學院的臨床流行病學家）在《菲律賓星報》上讀到阿基諾的疫苗接種運動時，首先讓他們震驚的是價格標籤。僅採購一項，Dengvaxia運動就花費了30億比索（5750萬美元），超過了2015年全國疫苗接種計劃的全部費用，該計劃涵蓋肺炎、肺結核、脊髓灰質炎、白喉、破傷風、百日咳、麻疹、腮腺炎和風疹。它將覆蓋不到該國約1.05億居民的1%。儘管據報道，登革熱平均每年在菲律賓奪走750人的生命，但它甚至沒有進入十大死亡原因之列。在傳染病中，肺炎和肺結核造成的損失要大得多。

丹斯和丹斯仔細閱讀了賽諾菲巴斯德（賽諾菲疫苗部門）的研究人員關於Dengvaxia臨床試驗的中期報告，發現了進一步的擔憂。在2至5歲的亞洲兒童中，接種疫苗的兒童在接種疫苗後的第三年因嚴重登革熱住院的可能性是未接種疫苗兒童的七倍以上。對資料的仔細檢查顯示，雖然該疫苗對年齡較大的兒童平均來說更安全，但從統計學上來說，無法排除對於某些孩子來說，Dengvaxia 會使情況更糟的可能性。

2016年3月，丹斯和丹斯以及其他醫療專業人員寫信給時任衛生部長珍妮特·加林，警告說該疫苗可能對某些兒童有風險，菲律賓可能沒有足夠訓練有素的醫護人員來監測如此多的兒童，以防可能出現不良反應。他們認為，一種可能更安全的疫苗正在研發中，並且可能值得等待。

然而，同月，世界衛生組織（WHO）疫苗問題高階諮詢小組——為各國免疫政策提供指導——在一份關於Dengvaxia的簡報檔案中指出，多年來觀察到的年輕接種疫苗兒童的住院治療在統計學上並不顯著。“在五歲以上的任何年齡組中，都沒有發現其他安全訊號，”它指出。“理論上存在”疫苗可能對某些兒童有風險的可能性，並且需要進一步研究，以免該問題“損害公眾對疫苗的信心”。儘管如此，它“應在適當的環境中作為常規免疫計劃的一部分引入”。這些環境包括人口中 70% 或更多的人已經患過登革熱的地區，在這些地區，青少年早期免疫接種可以在 30 年期間將住院率降低高達 30%。同一小組隨後釋出的一份立場檔案指出，該疫苗對 9 歲及以上兒童是安全的，並建議在該年齡段兒童中使用。

事後看來，丹斯和丹斯對當局選擇忽視他們的擔憂並不感到驚訝。“要麼相信我們，要麼相信世衛組織，”安東尼奧·丹斯說。“如果我是他們，我會相信世衛組織。我的意思是，我們是誰？我們只是小醫學院的老師。” 菲律賓當局顯然對 Dengvaxia 的安全性非常有信心，以至於他們沒有要求賽諾菲巴斯德提交所謂的藥物警戒試驗的結果，這些試驗通常會在當地條件下測試新藥或疫苗的安全性。菲律賓醫師學會前主席安東尼·萊昂丘恩說，將一種新的藥品引入國家計劃通常需要三到五年，但登革熱疫苗接種計劃立即開始，於 2016 年 4 月啟動。

幾天後，就出現了第一例疫苗接種後死亡的報告，是一名患有先天性心臟病的男孩。加林在新聞釋出會上解釋說，男孩的死亡與 Dengvaxia 無關。然而，丹斯和丹斯堅持了幾個月，與媒體交談並在 Facebook 上釋出了一段簡短影片，警告說——基於一種名為抗體依賴性增強 (ADE) 的幾十年歷史的高度爭議的理論——如果一個孩子以前從未患過登革熱，疫苗實際上可能會使登革熱感染比正常情況下更致命。加林回應了她自己的警告：從事 Dengvaxia “虛假資訊”的醫療從業人員將對每一起本可以透過疫苗預防的登革熱死亡事件負責。

此事就此擱置，直到 2017 年 11 月，賽諾菲巴斯德釋出了自己的諮詢意見：從未感染過登革熱的人不應接種 Dengvaxia。一個月後，世衛組織釋出了新的指南，建議該疫苗僅適用於“有記錄的既往登革熱感染”的人。菲律賓在 12 月暫停了疫苗接種計劃，與此同時，家長和媒體以憤怒、指責和更多兒童死亡報告回應。超過 83 萬名學童接種了疫苗。根據衛生部 (DOH) 的資料，截至 2018 年 9 月，已有 154 名接種疫苗的兒童死於各種疾病。這些死亡事件絕大多數與疫苗無關，但臨床觀察或血液檢測證實，其中 19 人死於登革熱。

賽諾菲巴斯德辯稱，菲律賓的死亡事件可能是由於疫苗未能保護一小部分接種疫苗的人。相比之下，一些專家認為，正如丹斯和丹斯所做的那樣，Dengvaxia 模仿了先前感染登革熱的情況——這可能會使患者的身體做好準備，對第二次登革熱感染做出危險的反應。

這場爭議並未減緩 Dengvaxia 的推廣速度，該疫苗目前已在 20 多個國家獲得許可。2018 年 10 月，美國食品和藥物管理局宣佈將優先審查賽諾菲巴斯德批准 Dengvaxia 的申請。這意味著它可能在美國獲得批准，用於登革熱流行地區，如波多黎各，在菲律賓完成對疫苗接種兒童死亡事件的調查之前，以及在賽諾菲巴斯德釋出其六年臨床試驗的最終報告之前。

一種令人困惑的疾病

對於大多數病毒，如麻疹，第二次發作（如果發生）比第一次要輕得多。對於登革熱，第二次發作更可能致命。多年來，科學家和醫生一直在努力理解為什麼會這樣。在 20 世紀 50 年代和 60 年代，當亞洲嚴重登革熱疫情開始上升時，他們想知道他們是否正在處理一種全新的感染。他們熟悉的登革熱使患者臥床不起且疲憊不堪，但這種新的表現形式卻將他們送往醫院或太平間。病毒是否發生了變異？還是免疫系統應該受到責備？

一位剛從醫學院畢業的年輕科學家正在尋找答案。斯科特·B·哈爾斯特德於 1957 年開始研究蚊媒病毒，當時他在日本為美國陸軍工作。四年後，當他駐紮在曼谷兒童醫院隔壁的軍事實驗室時，他遇到了他的第一次重大登革熱疫情。醫生們認為被抬進醫院的年輕人是中毒了；幾乎四分之一的人死亡。哈爾斯特德領導的團隊確定登革熱是疫情的原因。他繼續做出了第二個更令人困惑的發現。第二次感染登革熱（每次感染不同的登革熱病毒）的兒童和出生於對登革熱免疫的母親的嬰兒最容易患上嚴重登革熱和死亡。沒有人能解釋為什麼。

1964 年，當時在堪培拉澳大利亞國立大學的研究員 R.A.霍克斯發現，與單獨的病毒相比，當病毒與抗體混合時，感染穆雷谷腦炎病毒、西尼羅河病毒、日本腦炎病毒或格塔病毒的細胞培養物會感染更多細胞。霍克斯提出，抗體正在穩定病毒並增強其附著到細胞的能力。獨立地，哈爾斯特德也在想登革熱是否也發生了類似的情況。

為了理解為什麼需要兩次不同的登革熱感染才能使第二次感染致命，哈爾斯特德用四種登革熱病毒的不同組合感染了 118 只猴子，並測量了它們血液中的病毒量。1973 年，他發表了他的研究結果：一些第二次感染且感染了不同登革熱病毒的猴子，其病毒載量要高得多。四年後，他提供了一種可能的解釋，稱之為抗體依賴性增強。

假設您的第一次感染是 DENV-1 登革熱病毒。針對該病毒的抗體可以在您的血液中停留數十年，甚至終生。當您第二次感染不同的登革熱病毒（如 DENV-2、3 或 4）時，針對 DENV-1 的抗體可能會反常地加速新病毒在受感染細胞內的複製，從而引發潛在的致命性登革熱感染。

經過哈爾斯特德和其他研究人員的改進，ADE 機制如下：登革熱病毒是一串核糖核酸，包裹在一個蛋白質膠囊中，蛋白質膠囊的表面具有一系列特徵性的突起。在第一次感染登革熱期間，免疫系統的 B 細胞會產生一種名為免疫球蛋白 G 或 IgG 的抗體，該抗體附著在一個或多個這些不規則之處。附著後，抗體可以將病毒傳遞給免疫系統細胞，如巨噬細胞。“噬”字源於希臘語，意思是“吃”：巨噬細胞字面意思是“大食客”。它們吞噬病毒並用酶消化它。因此，一旦登革熱病毒與抗體結合，通常會被捕獲並在巨噬細胞內部被摧毀。

當感染結束後，一些產生抗體的 B 細胞會變得休眠。如果發生第二次感染，感染了不同的登革熱病毒，這些細胞會醒來，產生與以前完全相同的抗體。哈爾斯特德推測，其中一些抗體仍然可以粘附在不熟悉的病毒表面，但通常無法阻止其最致命的突起——可以稱之為“槍支”。抗體仍然將入侵者傳遞給巨噬細胞，但沒有解除武裝。這使得病毒能夠癱瘓巨噬細胞自身的防禦系統並接管細胞，然後利用細胞的資源來產生更多自身的副本。抗體無意的幫助使新的登革熱變種產生的副本數量比單獨作用時多 1000 倍。

哈爾斯特德因提出 ADE 假說而獲得的獎勵是來自同行們的漠不關心或不相信，他回憶說。如今，89 歲的他是馬里蘭州貝塞斯達衛生科學大學統一服務大學的兼職教授，他繼續為自己的觀點辯論。許多登革熱專家將他描述為 ADE 的教父。“那時，我以為我做出了一項非常重要的發現，”他說。“只是沒有人願意相信 ADE 是真實的。”

四十多年後，加州大學伯克利分校的登革熱專家伊娃·哈里斯發現了強有力的證據，證明 ADE 不僅是真實的，而且它還導致了兒童的嚴重登革熱疾病。哈里斯最初並沒有打算證明或證偽 ADE：她最初對這種現象持懷疑態度，並且不太熱衷於參與這場長達數十年的辯論。相反，她的團隊（包括統計建模師莉亞·卡策爾尼克）正在研究登革熱使兒童患病的方式。然後，這個目標引導研究人員在尼加拉瓜建立一個實驗室，並開始進行更具挑戰性的科學專案之一：一項長期的兒科佇列研究。哈里斯和她在尼加拉瓜首都馬那瓜的同事們承擔了跟蹤數千名兒童的艱鉅任務。

在 15 年多的時間裡，尼加拉瓜兒科登革熱佇列研究的科學家們照顧生病的兒童，並去他們家中收集資料和血液樣本。在 6,684 名受試者中，研究人員發現了 618 名患有登革熱的兒童和近 50 名患上嚴重疾病的兒童。他們仔細檢查了 12 年多來採集的 41,000 多個血液樣本，做出了一個驚人的發現。特定抗體濃度的兒童——抗體濃度既不高到無用，也不高到提供保護，而是處於中等範圍的抗體濃度——患上登革出血熱和登革休克綜合徵的風險幾乎高出八倍。

ADE 很容易解釋這一發現。如果抗體根本不存在或濃度非常低，它們就無法增強隨後的登革熱感染以引起嚴重疾病。如果抗體以高濃度存在（就像在初次感染後不久發生的那樣），它們會以某種方式設法充分覆蓋任何新的登革熱病毒以使其失效，從而使巨噬細胞能夠殺死它。然而，如果抗體濃度處於哈里斯所描述的“危險區域”——不高也不低——它們可能會促進病毒進入巨噬細胞而不會解除其武裝，從而加速病毒的產生。

哈里斯在《科學》雜誌上發表的描述這些結果的論文，用西奈山伊坎醫學院的病毒學家簡·林的話來說，是一項“搖滾明星研究”，它動搖了一些 ADE 最堅定的反對者。她出乎意料的發現也可能觸及了登革熱疫苗之謎的解決方案。

一個危險訊號

巧合的是，在哈里斯的論文於 2017 年 11 月發表幾天後，賽諾菲巴斯德宣佈了一項激怒菲律賓家長的公告：如果您沒有患過登革熱，請不要接種 Dengvaxia。一個月後，世衛組織也隨之效仿，宣告只有被證實已經患過登革熱的人才應該接種疫苗。

這正是哈爾斯特德自 2016 年 3 月以來一直說的話，當時他在《疫苗》雜誌上發表了一篇分析文章，認為 Dengvaxia 可能會造成傷害。也許在從未患過登革熱的人群中，疫苗的作用就像第一次登革熱感染一樣，用適量的特洛伊木馬抗體啟動身體，以幫助真正的感染變得嚴重。幼兒不太可能已經接觸過登革熱，對於他們來說，疫苗更有可能充當第一次感染。在第二次感染（正如哈爾斯特德和其他人在 1981 年第二次登革熱病毒侵入古巴時觀察到的那樣）後，他們也比成人更有可能發展為嚴重登革熱。問題是，在兒童接種 Dengvaxia 之前，沒有簡單的方法來判斷哪些兒童是登革熱陰性——因為賽諾菲巴斯德在給所有兒童接種疫苗之前並沒有收集這些資料。

“我討厭說我早就告訴過你，”哈里斯說。“但我們看到了這種情況的到來。” 在會議和漫長的電話會議上，她曾告知賽諾菲巴斯德的研究人員，他們沒有收集可以衡量疫苗潛在風險的資料型別。賽諾菲巴斯德沒有在所有兒童接種 Dengvaxia 之前對他們進行既往登革熱感染檢測，而是隻檢測了其中 10% 到 20% 的兒童。該公司辯稱，它正在使用疫苗科學領域已知的最佳方案在未知的領域中前進。“在許多疫苗試驗中，僅對 10% 到 20% 的參與者進行抽血是常規做法，”賽諾菲巴斯德全球醫療主管蘇佩英說。

在令人不安的住院率曝光後，研究人員無法回到臨床試驗中，對成千上萬的兒童進行抽血，以檢查他們在接種疫苗之前的登革熱狀況。為時已晚——他們已經接種了疫苗。賽諾菲巴斯德與匹茲堡大學的科學家合作開發了一種新型檢測方法，可以檢測接種疫苗的兒童是否有既往登革熱感染的證據。該重新評估是該公司 2017 年 11 月發出警告的基礎，即只有以前患過登革熱的人才應該接種 Dengvaxia。

早期的建議是基於臨床試驗的初步結果，該結果表明 Dengvaxia 對年齡較大的兒童更安全。然而，正如新的測試所揭示的那樣，年齡部分充當了既往登革熱感染的替代指標。9 歲兒童比幼兒更有可能已經感染過登革熱，尤其是在登革熱流行的地區，因此給他們接種疫苗平均來說應該是安全的。但年齡和流行性都不能保證確定一個孩子是否患過登革熱：唯一確定的方法是透過血液檢測。“在一群 9 歲兒童中，總會混雜著一些從未患過登革熱的孩子，”哈爾斯特德說。

哈爾斯特德曾公開向世衛組織表達了他的擔憂。在 2016 年 12 月發表在《傳染病雜誌》上的一篇論文中，他指出世衛組織疫苗問題主要諮詢小組提出的一個主張是錯誤的。該小組曾表示，2 至 5 歲兒童的住院風險在接種疫苗後的第三年達到頂峰，然後“消散”。哈爾斯特德認為，賽諾菲巴斯德臨床試驗的長期結果駁斥了這一說法。丹斯、丹斯和其他人獨立分析了臨床試驗資料，並在《臨床流行病學雜誌》上發表的一篇論文中認為，“沒有生物學依據可以證明 9 歲是一個閾值年齡”，超過這個年齡 Dengvaxia 就可以被認為是安全的。

然而，世衛組織堅持其為居住在登革熱最嚴重國家的年齡較大的兒童推薦該疫苗的決定。“所做的審查非常徹底、透明，並且符合我們公佈的程式，”世衛組織免疫、疫苗和生物製品部門的高階衛生顧問約阿希姆·洪巴赫說。“討論了可能的建議的不同方案，2016 年釋出的建議是諮詢委員會的共識立場。”

持續的爭議

2018 年 7 月，賽諾菲巴斯德在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了其使用匹茲堡測試對臨床試驗資料進行的重新分析。審查證實，“血清陰性”兒童（那些血液中沒有既往登革熱感染證據的兒童）接種疫苗後，與未接種疫苗的兒童相比，患嚴重疾病和住院的風險更高。研究人員寫道，“疫苗部分模仿初次感染，並增加了隨後感染期間患嚴重登革熱的風險”。儘管 ADE 倡導者已經預測到這一發現，但該論文稱“這些發現背後的免疫病理機制仍然未知”。

哈爾斯特德認為，賽諾菲巴斯德的研究人員對其自身試驗的證據“視而不見”。蘇佩英反駁說，ADE 如何促進感染尚未在人體中得到證實。“ADE 更像是一種實驗室觀察，一種體外觀察。我們尚未在臨床上證明它在人體中存在，”她說。“我們不知道潛在的機制是否是 ADE。” 蘇佩英斷言，Dengvaxia 對公共衛生的總體影響仍然是有益的。據賽諾菲巴斯德稱，對於 9 歲及以上且已經患過登革熱的兒童，Dengvaxia 將嚴重疾病和住院率降低了約 80%。（出於尚不清楚的原因，兩次登革熱發作似乎可以賦予對該疾病的終身免疫力。嚴格來說，該疫苗僅對那些患過一次但未患過兩次的人有用。）

蘇佩英並不是唯一一個質疑 ADE 是危及生命的登革熱疾病背後主要機制的人。疾病控制與預防中心登革熱分支的創始主任、新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院新興傳染病專案榮譽教授杜安·古布勒認為，DENV-2 和 DENV-3 在歷史上一直與嚴重疾病的爆發有關。因此，病毒的型別可能至少與 ADE 在決定感染過程中的作用一樣重要。羅德島大學細胞和分子生物學教授艾倫·羅斯曼說，T 細胞（招募和啟用巨噬細胞並分泌炎症化學物質）比抗體更直接地參與導致嚴重登革熱。另一方面，哈爾斯特德主要將 T 細胞視為救星。他說，它們會殺死感染登革熱的巨噬細胞，屆時病毒可能會釋放一種蛋白質，從而損害血管。儘管如此，醫生仍然可以透過維持患者的液體水平來挽救患者，從而為 T 細胞爭取時間來清除病毒。

邁向更安全的疫苗

隨著登革熱每天感染約 100 萬人，並且出現在以前從未見過的地區，對安全疫苗的需求變得越來越迫切。有了來自賽諾菲巴斯德的新資訊，新型登革熱疫苗製造商迅速表示他們正在以不同的方式做事。“我們設計我們的試驗方式是為了提出最重要的問題——它在登革熱初治者中的表現如何？” 武田藥品工業全球疫苗業務部門總裁拉吉夫·文卡亞說。武田目前正在拉丁美洲和亞洲的 4 至 16 歲兒童中測試其登革熱疫苗。“當我們在 2016 年開始這項試驗時，我們充分意識到初治者中對這個問題的擔憂，”文卡亞說。“因此，我們確保在我們的試驗中納入初治者，並從 100% 的參與者那裡收集基線血液樣本。” 2019 年 1 月，武田宣佈了其臨床試驗的初步結果：該疫苗是有效的。然而，全面評估安全性可能需要更多時間。

至少還有兩種登革熱疫苗正在開發中，一種由美國國立衛生研究院開發，另一種由葛蘭素史克公司開發。它們離獲得許可還有數年時間——如果它們被發現是安全有效的。古布勒說，任何疫苗都可能很好地預防幾種登革熱病毒，但對其他病毒的效果不太好。“如果是這種情況，那麼始終存在 ADE 的風險，”他繼續說道。“那麼我們是使用這些疫苗，還是將它們擱置起來，再等 50 年才能等到完美的疫苗？” 哈爾斯特德則樂觀得多。“有一種非常好的疫苗，”他說——美國國立衛生研究院的疫苗，他在一篇論文中寫道，“即使尚未經過廣泛的臨床試驗，它也幾乎滿足了證明人類臨床前療效和安全性所需的所有目標。”

美國食品藥品管理局 2018 年 10 月宣佈將加快審查 Dengvaxia 的訊息，為這場辯論增添了新的緊迫性。美國登革熱疾病負擔主要集中在關島、美屬維爾京群島、薩摩亞和波多黎各等地區，古布勒曾擔任疾病控制與預防中心登革熱分支機構主任，並在波多黎各工作。他支援在波多黎各等地使用該疫苗，他說，那裡的登革熱監測系統比菲律賓強大得多。也就是說，那裡的醫務人員應該能夠密切關注接種疫苗者，並確保他們在出現嚴重疾病跡象時及時住院。“我贊成在高度流行地區不經預先檢測就使用它，因為我認為透過良好的疾病監測和病例管理，ADE 的風險很小，”古布勒說。

哈爾斯特德不同意：“除非僅對經證實的血清陽性個體進行給藥，否則這是一種有害的產品。” 但是，證明既往登革熱感染需要實驗室檢測，而實驗室檢測在許多登革熱流行的地區並不總是可用的。具有爭議的是，世衛組織在 2018 年 9 月建議，雖然優先進行登革熱感染篩查是可取的，但在無法進行此類檢測的情況下，各國仍然可以考慮在 9 歲及以上人群中登革熱流行率達到 80% 或更高的地區接種 Dengvaxia。當被要求解釋該建議的倫理依據時，洪巴赫表示，世衛組織已仔細權衡了利弊；它還指出，此類運動應伴有“充分披露未知血清狀態者接種疫苗的風險”。然而，在種族多樣化的國家有效解釋如此複雜的問題可能是一個挑戰，在這些國家，許多人可能不理解衛生官員所說的語言，或者無法閱讀資訊單。賽諾菲巴斯德採取了更為謹慎的觀點。發言人凱倫·巴圖辛格說，“疫苗應該提供給以前感染過的人，以預防隨後的感染”，並且該公司正在努力開發“一種新的快速登革熱檢測方法，以確保所有可以從其保護價值中受益的人都能更廣泛地獲得疫苗。”

信任的喪失

疫苗接種計劃的影響仍在菲律賓各地迴盪。阿基諾在參議院調查小組面前發言時解釋說，該國登革熱發病率一直在以驚人的速度上升，他曾希望 Dengvaxia 能夠阻止病毒侵入人口稠密的城市地區。然而，到今年 2 月，參議院和眾議院都建議根據反貪汙法起訴阿基諾、加林和其他高階官員，理由是他們在疫苗的採購和管理方面存在違規行為。近 30 名死亡兒童的家屬對加林和其他菲律賓官員提起了刑事訴訟，指控他們犯有魯莽輕率導致殺人和酷刑罪。（當被問及疫苗接種運動的推出情況時，衛生部副部長恩裡克·多明戈表示，他在 2017 年 12 月，即在騷動開始後才上任，對所發生的事情沒有個人瞭解。）

在恐懼和懷疑的氣氛中，麻疹疫情已在菲律賓各地蔓延。2 月，該國報告稱，超過 8,400 人患病，超過 130 人死亡。家長們太害怕了，不敢給孩子接種疫苗。倫敦疫苗信任專案的一項研究顯示，2018 年，菲律賓人中強烈同意疫苗重要性的人數不到三分之一，而 2015 年為 93%。在該研究中，發表在《人類疫苗與免疫療法》雜誌上，該專案主任海蒂·拉森和她的合著者認為，“有偏見的媒體炒作”——特別是“旨在誹謗當局、科學家和監管機構的虛假敘事”以及“類似於宗教裁判所的參議院和國會質詢”——引發了公眾恐慌和對疫苗信任的喪失。丹斯、丹斯、哈爾斯特德和其他人聯合回應說，有多種因素促成了公眾信任度的下降，尤其是賽諾菲對 Dengvaxia 安全性的“誇大”主張：“憤怒是信任喪失的結果，而不是其原因。”

當被《大眾科學》問及他是否在為反疫苗者提供彈藥時，哈爾斯特德回應說，他曾在 20 世紀 90 年代共同創立了兒童疫苗倡議，該倡議後來演變成全球疫苗免疫聯盟 (Gavi)，這是一個旨在改善貧困國家兒童疫苗接種機會的全球公私合作伙伴關係。“我作為疫苗和疫苗接種的支持者，擁有非常強大的資歷，”他說。

據安東尼奧·丹斯說，即使科學家們爭論不休，接種疫苗兒童的家長們也在遭受失眠之苦。“母親們真的很苦惱，我的孩子接種疫苗時是血清陰性嗎？為什麼沒有人告訴我們它可能有害？他們打電話給我們說，我的孩子咳嗽了，我們應該把他送到醫院嗎？他看起來有點發燒，他應該去上學嗎？” 他講述道。“你如何在[大約]一百萬兒童中監測感冒和發燒，並找出它是登革熱還是其他疾病？那是一場後勤噩夢，這就是我們警告衛生部的事情。” 他補充說，接種疫苗組中的幾乎每一起死亡事件都被歸咎於 Dengvaxia，即使這顯然與疫苗無關——而且，如果能從受信任的當局那裡獲得準確及時的科學建議，本可以避免大部分憤怒和混亂。“這就是這裡令人悲哀的事情——世衛組織加劇了混亂，”丹斯總結道。

哈爾斯特德擔心，隨著接種疫苗的血清陰性者體內抗體水平隨著時間的推移而減弱，達到 ADE 更可能發生的中等水平，他們將越來越容易在真正感染時發展為嚴重登革熱。他使用賽諾菲巴斯德臨床試驗的資料——每 1000 名血清陰性接種疫苗兒童中，有 5 人因登革熱住院，其中 2 人患有嚴重登革熱——計算出在菲律賓，可能有超過 4,000 名兒童可能因疫苗增強的登革熱疾病而住院。“我對正在發生的事情感到難以置信，”他說。“為什麼賽諾菲不花大量時間思考，‘好吧，既然我們已經使這麼多人[對 ADE]敏感，我們該如何保護他們？’” 當被問及這個問題時，蘇佩英回應說，接種疫苗組中嚴重登革熱病例的出現是疫苗失敗還是 ADE 造成的尚不清楚。所有患者，無論以前是否患過登革熱，是否接種過疫苗，都應預防蚊蟲叮咬，監測登革熱疾病的早期跡象，並在出現更嚴重疾病的跡象時及時就醫。當被問及臨床試驗的最終報告何時釋出時，賽諾菲巴斯德回應說，結果已在 2018 年末舉行的美國熱帶醫學與衛生學會會議的海報上展示。

疫苗拯救了無數生命。自然發生的天花已在地球上被消滅，脊髓灰質炎也幾乎被戰勝；破傷風和狂犬病不再令人恐懼。儘管取得了這些成就，公眾對疫苗的恐懼卻在增長，使數百萬兒童面臨罹患可避免疾病的風險。對疫苗日益增長的懷疑幾乎完全是錯誤資訊造成的。即便如此，登革熱疫苗Dengvaxia的故事曲折離奇，使通常英勇的科學家與公眾的無知和偏見作鬥爭以確保每個人安全的故事變得更加複雜。

登革熱事件也引發了一些難題，即製藥公司和監管機構應如何在不斷發展的科學知識和不完善的疫苗背景下行事。為了保護大多數人而危及少數人是否合乎倫理，正如世衛組織2018年9月關於Dengvaxia的建議所暗示的那樣？誰應該做出這些艱難的決定：全球專家機構、國家衛生部門、充分知情的父母和醫生，還是這些機構的某種組合？當事情出錯時，誰應該為此負責？

編者按：自從本文於四月發表以來，麻疹又造成了更多人死亡——根據紅十字會的資料，從2018年全年到2019年6月29日，總共有724人死亡。今年五月，FDA批准了Dengvaxia用於9至16歲的個體。賽諾菲巴斯德仍然沒有公佈其臨床試驗的結果。