迷走神經是一束神經纖維，其根鬚遍佈幾乎每個器官，枝蔓伸入大腦。它幫助我們覺察到心跳加速、血壓升高、胃痛、不適、過度熱情的免疫系統，甚至來自我們腸道中微生物的警報訊號。當它感知到麻煩時，迷走神經會幫助穩定我們的心臟，舒緩我們的胃部，控制我們的免疫系統，並讓我們平靜下來。
健康領域的網紅聲稱，我們可以冰敷、鍛鍊或刺激迷走神經，以解決幾乎所有問題——長新冠、頭痛、記憶力差、體重超標、情緒低落。這些宣傳大多是沒有根據的。然而，一些關於迷走神經的研究非常有趣，也極具前景，足以引起嚴肅的科學界的關注。
研究人員早就知道，用溫和的電脈衝啟用迷走神經可以治療某些疾病。1997年，美國食品和藥物管理局批准了一種迷走神經刺激 (VNS) 裝置，該裝置可以手術植入鎖骨下方，並連線到纏繞在神經周圍的導線上。它被廣泛用於治療對藥物無反應的癲癇病例。2005年，FDA批准了一種類似的裝置用於治療難治性抑鬱症，該機構還在2021年批准了另一種裝置，以加速中風後的康復。從體外刺激迷走神經的裝置，例如在外耳或頸部，已在包括美國在內的許多國家獲得批准，用於治療肥胖症、疼痛和偏頭痛。
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為了表達對VNS潛力的信心，美國國立衛生研究院共同基金於2015年啟動了一項2.5億美元的計劃，並在2022年啟動了第二階段。該計劃名為SPARC（刺激外周活動以緩解疾病的縮寫），旨在繪製神經的各個纖維和迴路圖，並闡明其功能。科學家們希望這將使他們能夠改進現有療法，併為其他疾病找到新的治療方法，從炎症性腸病到長新冠。針對所謂的經皮VNS (tVNS) 裝置的臨床試驗正在進行中，這些裝置更容易使用，因為它們可以從皮膚或皮膚屏障外部接觸到迷走神經。這些工具可能用於治療類風溼性關節炎、偏頭痛、狼瘡和慢性疲勞綜合徵——而這僅僅是部分清單。
紐約州曼哈塞特市范斯坦醫學研究所的神經外科醫生凱文·J·特雷西說：“一項真正革命性的想法可能需要20到40年才能被徹底採納，到那時，每個人都會說我們一直都需要它。”迷走神經的力量可能部分是神話，而對其進行的研究絕非結論性或明確的。但一些科學家表示，它為數百萬遭受複雜、難以治療的疾病折磨的人們帶來了希望。
1664年，英國神經解剖學家托馬斯·威利斯將大腦中最長的神經命名為迷走神經，在拉丁語中意為“遊走”。特雷西說：“我們稱之為迷走神經，單數，但實際上有兩個，身體兩側各一個。”每一側有多達10萬根纖維，每根纖維都對特定的功能起作用：心率、呼吸、免疫、幫助消化食物的腸道收縮，甚至言語。大約80%的迷走神經纖維是傳入纖維，向大腦報告身體的狀態；其餘的是傳出纖維，將指令從大腦向下傳遞。英國生理學家沃爾特·霍爾布魯克·加斯克爾在19世紀後期證明，傳入訊號傾向於興奮，而傳出訊號則使人平靜。
第一個用電流刺激迷走神經的人是美國神經學家詹姆斯·倫納德·康寧，他在1880年代使用類似於音叉的東西壓在頸部。他試圖減少流向大腦的血液以治療癲癇，但他的想法失敗了。然而，一個世紀後，費城坦普爾大學的神經科學家雅各布·扎巴拉發現，直接向犬類神經施加電訊號可以擾亂不規則的大腦活動，從而減少癲癇發作。1988年，神經學家詹姆斯·基芬·彭裡和神經外科醫生威廉·貝爾成為第一個將VNS裝置植入人體以治療癲癇病的人。
當迷走神經帶來身體內危險炎症的訊息時，大腦會向下傳送訊號以緩解炎症。
目前用於癲癇的VNS裝置每隔幾分鐘就會發出一次脈衝，它是扎巴拉發明的直接後代。一項關鍵研究表明，一年後，該裝置平均可將癲癇發作頻率降低45%。據信，它的主要作用是透過刺激傳入纖維，即通往大腦的纖維。
這種治療方法有一個顯著的副作用：隨著時間的推移，它讓人們更快樂。即使他們仍然頻繁癲癇發作，他們的情緒也會變得輕鬆。據特雷西說，當醫生告訴這些患者他們可以取出植入物時，他們中的許多人回答說：“不，留著它。它讓我感覺良好。”這種軼事證據 促使裝置製造商開始將其迷走神經刺激器作為一種治療抑鬱症的創新療法進行銷售。
這一意外發現激發了一波研究浪潮，旨在弄清楚迷走神經究竟是如何影響情緒的——這波浪潮尚未達到頂峰。科學家們現在知道，迷走神經會將有關心率、消化以及更廣泛的身體狀態的資訊傳遞到許多與精神疾病有關的大腦區域。這些傳入訊號首先到達腦幹的樞紐，孤束核，它對這些訊號進行分類並傳遞下去。其中一個接收者是杏仁核，它幫助我們處理情緒，尤其是恐懼、焦慮和壓力。另一個是下丘腦，它參與釋放皮質醇等應激激素。第三個是腹側被蓋區，它在我們體驗快樂、動機和獎勵方面起著核心作用。
至關重要的是，迷走神經的下行訊號有助於身體調節其一些內在活動，例如心率，以維持內部平衡。當我們遇到威脅時，“戰鬥或逃跑”激素會提高我們的心率和血壓，同時抑制腸道和腸道的活動。迷走神經會檢測到這些變化並將其報告給大腦，提供即時的反饋。它還有助於微調。當應激訊號變得過度時，大腦會向下傳送資訊到迷走神經，以啟用抵消的“休息和消化”系統。迷走神經在心臟的根部釋放神經遞質乙醯膽鹼，從而降低心率和血壓，並在胃部改善消化。系統得以放鬆。
1990年代後期，第二個意外發現表明，迷走神經的作用遠不止於鎮靜身體。特雷西實驗室的研究人員正在研究一種減少大腦炎症的藥物。一些炎症具有保護作用，例如黃蜂蜇傷周圍的腫脹和發紅，表明免疫系統正在處理毒液。但是，過度活躍的免疫系統引起的炎症會損害組織。當身體感知到損傷或感染時，脾臟中的細胞會向血液中釋放稱為促炎細胞因子的訊號分子，以啟用病灶部位的免疫反應。如果細胞因子持續迴圈數月或數年——來自壓力、慢性感染或自身免疫性疾病——炎症可能會造成隱匿性傷害。
為了測試他們的抗炎藥物，研究人員給小鼠注射了一種毒素，這種毒素會引發免疫反應。但是出現了一個失誤：實驗室的一名成員沒有將毒素注射到大腦中，而是注射到小鼠的腹部，導致全身性炎症。令特雷西驚訝的是，他們隨後輸送到大腦中的抗炎藥減少了身體的炎症。這是怎麼發生的？血腦屏障應該阻止藥物離開大腦。“我們為此事進行了幾個月的討論，”特雷西回憶道。事實證明，迷走神經將藥物的訊號從大腦深處傳遞到了身體深處。
Mesa Schumacher；凱文·J·特雷西/范斯坦醫學研究所（科學審閱人）
更令人驚訝的是，特雷西發現，僅用電力刺激迷走神經也能抑制全身的炎症——無需藥物。他回憶說，這是一個“改變人生的”時刻。疾病死亡人數中超過一半與炎症有關，包括心臟疾病、中風、哮喘、糖尿病以及自身免疫和神經退行性疾病。如果刺激迷走神經可以無需藥物及其副作用就能抑制炎症，那麼這可能標誌著安全治療慢性疾病的突破。
抑鬱症似乎是一個不錯的起點。抑鬱症患者會出現各種症狀，但他們有一些共同點：悲傷、動力喪失和社交退縮。幾乎三分之一的重度抑鬱症患者也有炎症。“細胞因子會導致抑鬱症，”特雷西說。“如果我給你注射這些炎症分子，你會感到疲勞，並對通常給你帶來快樂的事情失去興趣。”他補充說，當癌症患者接受包括細胞因子在內的免疫療法時，醫生通常會開預防性抗抑鬱藥。患有焦慮症和創傷後應激障礙的人也常常有炎症。
利用迷走神經治療幫助抑鬱症患者的努力開始興起，然後停滯不前。在幾項試驗發現，使用VNS一年可以緩解至少30%患者的抑鬱症後，FDA於2005年批准了VNS。然而，兩年後，醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 宣佈將不再支付該療法的費用，理由是療效證據不足。在美國，該療法的費用約為30,000美元或更多，這使得大多數患者無法負擔。2017年對800名難治性抑鬱症患者進行的一項研究發現，五年的VNS完全治癒了其中43.3%的患者，並將67.6%患者的症狀減輕了一半。在這項研究成功之後，CMS同意為參與裝置製造商於2019年啟動的一項大型新臨床試驗的患者報銷費用。
這項試驗樂觀地命名為RECOVER，可能會確定VNS的醫療保險資格。在幾年時間裡，臨床醫生招募了1,000名重度抑鬱症患者 ，這些患者平均接受過13種其他治療但未能改善，並且有自殺未遂史——這些人通常會被排除在藥物臨床試驗之外。“這項研究是針對最嚴重的病人，VNS研究從未迴避過這一人群，”聖路易斯華盛頓大學難治性情緒和情感障礙研究促進中心主任查爾斯·康威說，他正在領導這項試驗。該研究旨在跟蹤每位患者五年。
吉娜·博爾頓每隔五分半鐘就能感覺到喉嚨附近有輕微的刺痛感。幾秒鐘內，她的聲音會進入更高的音域。這使她的聲音聽起來哽咽和不安，但她說，這意味著植入在她鎖骨附近的一個四分之一硬幣大小的刺激器正在工作。該裝置每隔幾分鐘透過纏繞在她聲帶附近迷走神經周圍的導線傳送微小的、規律的電流脈衝——大約兩毫安。
自2021年夏天加入RECOVER試驗以來，博爾頓一直使用刺激器。30年來，她嘗試了所有常規治療方法——心理療法、“大量藥物”、經顱磁刺激（將磁場應用於興奮神經元），甚至電休克療法或“休克”療法，其中頭皮上的電極將電流直接輸送到她的大腦。這些效果從未持久。當她的兒子和女兒還小的時候，她會送他們去上學，強顏歡笑，然後退回床上。她不止一次試圖自殺。
博爾頓說，幾個月後，她開始注意到自己行為的變化：“我開始有了情緒。”她意識到自己可以再次笑了，如果發生了悲傷的事情，她可以哭了。“以前，我只是麻木。”2023年夏天，在開始VNS兩年後，博爾頓停止服用她成年後大部分時間都在服用的抗抑鬱藥。該裝置取代了藥物。
但在2024年6月，在觀察了約500名患者一年後，RECOVER試驗釋出了喜憂參半的結果。許多接受迷走神經脈衝治療的抑鬱症患者表現出明顯的改善——但那些裝置未被啟用的患者也是如此。（參與者在第一年沒有被告知他們的裝置是否正在傳送脈衝，但博爾頓說她可以感覺到它們。）大腦和身體的另一種神秘能力——安慰劑效應——顯然已經發揮了作用。
國家精神衛生研究所轉化研究部門主任莎拉·利桑比說，結果令人失望，但並非完全出乎意料。她指出，安慰劑反應阻礙了所有精神病裝置的研究。此外，她補充說，與支援電休克療法的數十年證據相比，關於VNS的研究很少，電休克療法可以緩解多達四分之三患者的抑鬱症，但會損害記憶力（博爾頓發現無法忍受的其他副作用）。
與此同時，RECOVER研究仍在繼續。康威和其他研究人員希望其資料可用於預測誰最有可能從未來的VNS工作中受益。該研究沒有跟蹤炎症，但炎症可能最終成為一個關鍵標誌。2024年2月，蒙特利爾大學的研究人員發表了一項關於患有抑鬱症且炎症標誌物升高的患者的初步研究。經過四年的VNS治療，幾乎所有患者都隨著炎症的減輕而顯著改善。已知患有炎症性疾病的患者可能是未來試驗的主要候選人。
與此同時，威斯康星大學麥迪遜分校的查爾斯·雷森和埃默裡大學的安德魯·米勒等科學家已經確定了炎症導致抑鬱症的機制。血液中迴圈的炎症細胞因子會削弱甚至破壞血管和大腦之間的保護屏障。一旦進入大腦，它們就會觸發大腦的免疫細胞，稱為小膠質細胞，產生更多的炎症因子。
大腦中的炎症會干擾神經遞質的產生，包括血清素和多巴胺，從而降低幸福感、動力和快樂感。它還會減少腦源性神經營養因子 (BDNF) 的產生，BDNF是一種幫助神經元生長和形成連線的分子。當BDNF水平下降時，神經元之間的連線會減弱。這使得前額葉皮層（幫助我們管理情緒的大腦區域）更難抑制杏仁核的警報訊號，也使得海馬體（參與學習和記憶）更難從壓力事件中恢復過來。
迷走神經能否透過緩解身體的炎症來打破這種糟糕的迴圈？特雷西和其他研究人員已經繪製出其抗炎通道及其工作原理。當神經的傳入纖維帶來身體內危險炎症的訊息時，大腦 會向下傳送訊號到傳出通路。這些指令促使脾臟中釋放乙醯膽鹼，免疫細胞就駐留在脾臟中。乙醯膽鹼促使稱為巨噬細胞的白細胞減少促炎細胞因子的產生。它還可能提示脾臟中的巨噬細胞發生轉化，使其不再像通常那樣破壞受感染或受損的組織，而是前往炎症源頭（包括腸道）並幫助組織再生。特雷西說，在其癒合形態中，巨噬細胞甚至可以修復炎症對大腦造成的損害，並促進新神經元和迴路的形成。
對於炎症性疾病——包括特雷西懷疑的抑鬱症——迷走神經向下傳遞的訊號中斷可能會阻止神經的抗炎功能發揮作用。通路可能受損或訊號太弱，導致炎症變得慢性且有害。
然而，所有這些知識都難以轉化為治療方法。德國法蘭克福大學醫院的Sharmili Edwin Thanarajah領導的最新薈萃分析表明，VNS並不能始終如一地消除炎症。即使對於三分之一血液中含有促炎細胞因子的抑鬱症患者，VNS也可能減輕他們的抑鬱症，但不會減輕他們的炎症。還有其他原因。
抑鬱症是一種複雜且多變的疾病。“抑鬱症患者可能看起來相似，但他們並非都患有相同的疾病，”特雷西說。這種異質性可能意味著不同型別的迷走神經訊號可能對不同的人有效。有些人可能受益於從大腦向下傳遞的訊號，這些訊號可以抑制炎症並鎮靜身體，而另一些人可能更受益於向上傳遞的訊號。
神經影像學提供了一些線索。儘管研究結果因VNS的型別和使用的方案而異，但刺激迷走神經通常會加強前額葉皮層和杏仁核之間的連線——這可能導致更好地控制情緒。它還會促進左側前腦島的活動，這與情緒處理有關。此外，由馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的簡·孔領導的一個團隊發現，當VNS用於治療抑鬱症時，它似乎增強了內側下丘腦（參與調節應激反應）和喙側前扣帶皮層（與自我參照思維有關）之間的連線。這種轉變可能表明情緒和認知過程的整合程度增加。
其中一些改善可能來自VNS誘導的去甲腎上腺素和血清素神經遞質的增加，在齧齒動物研究中，這與增強的精力和警覺性有關。動物研究還表明，VNS可以促進BDNF，這有助於恢復因壓力和抑鬱症而喪失的神經連線。此外，該療法似乎可以補充抑鬱症中經常失衡的其他訊號分子，例如γ-氨基丁酸和穀氨酸。
但在康威看來，VNS對多巴胺通路的影響是最引人注目的機制之一。多巴胺是一種參與動機和快樂的關鍵遞質，抑鬱症患者的多巴胺水平較低。十多年前，康威和他的同事使用影像學研究了一年的VNS將如何改變重度抑鬱症參與者的大腦。他們發現，對治療有反應的患者腹側被蓋區的啟用增加，而多巴胺正是在那裡產生的。
一些令人驚訝的新研究也表明，VNS可以促進重度抑鬱症患者大腦中的多巴胺迴路。在2024年的一項研究中，德國波恩大學和蒂賓根大學的神經科學家尼爾斯·B·克雷默在給抑鬱症患者進行經皮VNS治療的同時，讓他們反覆按下一個按鈕來抬起一個球，為此他們獲得了少量獎勵。經皮VNS顯著地激發了他們的活力，並增加了他們獲取食物和現金的動力。
一小時的經皮VNS療程與遊戲相結合，僅治療了重度抑鬱症的一個症狀——缺乏慾望和動機。但對於一種可能非常使人衰弱的疾病來說，任何改善都是值得歡迎的。
克雷默認為，至少對於某些抑鬱症患者來說，動機不足可能來自大腦的感官輸入減少。從腸道和其他器官上傳輸到迷走神經的內部訊號，給我們一種驅動力感：字面意義和比喻意義上的飢餓感。“如果胃是空的，似乎有一個強大的硬性動機訊號促使我們探索新的選擇，”克雷默說。但這隻有在訊號傳輸的情況下才會發生——這需要健康的迷走神經。
克雷默和其他人正在研究腸道微生物群對動機的貢獻及其與經皮VNS的相互作用。腸道細菌及其代謝物將訊號透過迷走神經上傳到孤束核和大腦。這些通路調節神經遞質（包括多巴胺和血清素）的釋放，而神經遞質調節精神狀態。大腦也會透過迷走神經向下傳送訊號到腸道，影響腸道環境的各個方面，例如炎症和消化，進而影響常駐細菌的組成。一些證據表明，有益細菌可以減少抑鬱症、焦慮症、驚恐發作和壓力，而病原微生物可能會加劇這些狀態。未來的干預措施可能會將經皮VNS與旨在最佳化腸道微生物群的方法相結合，例如富含纖維的飲食或特定的益生菌組合。
在臨床試驗之外，很少有抑鬱症或其他精神疾病患者能夠獲得VNS治療（大約有125,000名患者接受了植入）。相反，越來越多的研究人員和臨床醫生轉向經皮VNS，它更便宜且更方便。
康威說，手術植入的裝置被認為更有效，“因為它附著在神經上，並且肯定會24/7傳送訊號。”影像學研究還發現，植入物比經皮VNS啟用更多的大腦區域。體外應用的VNS也有其他侷限性：夾在耳朵上的裝置主要刺激傳入纖維，而應用於頸部的裝置可能無法有效到達埋藏在深處的迷走神經。
大多數關於經皮VNS的研究規模較小且有限。孔領導的一項隨機試驗發現，透過耳朵進行的八週經皮VNS與抗抑鬱藥西酞普蘭 (Celexa) 對重度抑鬱症的療效相當。對於PTSD，佐治亞理工學院的奧默·T·伊南和埃默裡大學的J·道格拉斯·佈雷姆納領導的2021年一項初步研究發現，每天兩次對頸部進行三個月的自我經皮VNS治療可以阻止參與者對創傷事件記憶的炎症反應，並將壓力症狀減少31%，而對照組的人員沒有這種效果——促使FDA授予該療法“突破性裝置”稱號，從而加速其開發和審查過程。對於焦慮症，荷蘭萊頓大學的另一項初步研究表明，“高度焦慮者”在使用耳夾式經皮VNS後，侵入性想法減少，而接受假刺激的人則沒有這種效果。
越來越多的臨床醫生將經皮VNS與傳統療法相結合，例如抗抑鬱藥和認知行為療法。這些裝置還使個人能夠自我治療許多不同的疾病，包括焦慮、壓力甚至一般不適。然而，對於任何給定疾病的治療方案尚無共識；更糟糕的是，無法靶向特定纖維可能會導致不良後果。與普遍看法相反，VNS並非只有鎮靜作用。一些通路會觸發興奮，增加警覺性和活力——或者，如果過度刺激，則會導致緊張和焦慮。
與此同時，SPARC研究人員已經編譯了一個龐大的資料共享平臺，其中包括迷走神經的詳細地圖和模型，以及其他工具，新的提交內容正在不斷整合。透過利用人工智慧和其他技術，SPARC團隊旨在分離單個纖維和迴路及其通路，並跟蹤它們的作用。目標是開發針對與各種疾病相關的特定神經纖維的策略。雄心勃勃的清單包括克羅恩病、帕金森病、創傷性腦損傷和疼痛管理。
在不久的將來，這些技術可能會變得更加個性化。VNS的持續發展包括刺激迷走神經沿線的多個觸點，以啟用連線到特定器官的纖維，同時避免那些具有不良影響的纖維。新興的“閉環”系統可以讓科學家根據來自身體的即時反饋（例如對食物的渴望、心率或炎症等訊號）調整刺激引數。
一些支持者認為VNS會呈現全新的形式。一旦確定了神經迴路，就可以透過多種方式靶向它：聚焦超聲或身體各個部位（甚至腦幹）中的微小植入物。2024年，哥倫比亞大學祖克曼研究所的研究人員確定了孤束核和迷走神經中的精確迴路，該回路將身體中新出現的炎症告知大腦並確定反應——本質上是炎症的刻度盤，他們建議用藥物控制它。
至於博爾頓，她計劃在餘生中繼續使用VNS或其未來的化身。她仍然清楚地記得她意識到治療有效的確切時刻。那是試驗開始幾個月後，她開車去赴約複查。博爾頓可以感覺到裝置間歇性的脈衝，以及其他東西：汽車收音機中播放的歌曲的節拍。她發現自己隨著音樂的節拍在方向盤上敲擊手指。“我已經很久不想活下去了，”她說，“而現在，突然間，我意識到我想活下去。”節拍繼續，多年來第一次，她發現自己在唱歌。
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