流行的俱樂部藥物氯胺酮（俗稱“K粉”）也是一種速效抗抑鬱藥，但其作用機制一直困擾著科學家。現在，一個團隊在《自然》雜誌上報告稱，這種情緒提升效果可能並非由藥物本身引起，而是由身體將藥物分解成更小分子時形成的一種產物引起。
如果這項來自小鼠研究的發現能在人體中得到證實，那麼它們可能為抑鬱症患者提供快速緩解的方法——而患者無需體驗氯胺酮帶來的“快感”。對於那些在目前可用的抗抑鬱藥中找不到緩解的重度抑鬱症患者來說，這樣一種藥物將是一個可喜的訊息。氯胺酮還在數小時內就能緩解抑鬱症，而其他藥物則需要數週才能達到其全部效果。
“整個領域都對氯胺酮產生了興趣，”馬里蘭大學醫學院神經科學家託德·古爾德說，他是這項研究的負責人。“它在患者身上起到的作用與我們現有的任何其他藥物都不同。”
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但氯胺酮也有其缺點：有些人對它帶來的“快感”感到厭惡——一種持續約一小時的解離感和感官扭曲。對另一些人來說，這種效果卻成為濫用該藥物的誘因。氯胺酮尚未在美國獲批用於治療抑鬱症，但氯胺酮診所在全國各地湧現，以超適應症用藥的方式對其進行管理。
研究人員一直在競相尋找其他藥物，以期在不產生“快感”的情況下，也能產生氯胺酮的抗抑鬱效果，但由於不清楚氯胺酮如何對抗抑鬱症，因此一直難以做到這一點。許多努力都集中在靶向大腦中稱為 NMDA 受體的細胞受體的藥物上。這些受體曾被認為是氯胺酮的靶點，但古爾德表示，針對這些受體的其他藥物的臨床試驗在治療抑鬱症方面大多效果令人失望。
代謝提升
“氯胺酮可能代表了抑鬱症治療的新篇章，”加州大學聖地亞哥分校的神經科學家羅伯託·馬林諾夫說。“但是，關於它的工作原理，仍然存在一些重大問題。”
古爾德與臨床醫生、分析化學家和神經生理學家合作，以填補理解上的空白。古爾德和他的同事在小鼠身上進行了一系列行為測試，結果表明，氯胺酮的一種分解產物——一種名為 (2R,6R)-羥基去甲氯胺酮的化合物——是該藥物大部分抗抑鬱效果的來源。
令古爾德驚訝的是，即使劑量幾乎是氯胺酮抗抑鬱劑量的 40 倍，這種代謝物也沒有在小鼠身上引起副作用。當可以選擇自我給藥時，小鼠也不傾向於按下控制桿來接受這種代謝物。
研究人員計劃收集將這種代謝物用於人體臨床試驗所需的安全性資料，古爾德告誡說，這個過程可能還需要數年時間。
但新澤西州泰特斯維爾市強生製藥公司神經科學研究與開發主管侯賽尼·曼吉警告說，不要想當然地認為小鼠身上的結果會在人體中得到證實。 “我們必須不斷提醒自己，臨床資料勝過齧齒動物資料，”他說。強生公司開發了一種特定形式的氯胺酮，稱為艾司氯胺酮，目前正在五項大型臨床試驗中對其進行測試。
受體靶點
古爾德的小鼠研究還有一個驚人的發現：在小鼠體內起作用的代謝物並非透過 NMDA 受體發揮作用。該小組沒有找到其直接靶點，但確實發現了證據表明它刺激另一組稱為 AMPA 受體的受體。如果同樣的結論在人體中也成立，那麼這就可以解釋為什麼靶向 NMDA 受體的藥物未能完全捕捉到氯胺酮的全部效果。“這可能會震動那些在該研究上投入大量資金的公司的根基，”馬林諾夫說。
曼吉稱這項研究“精妙”，但在人體研究證實結果之前，他不準備放棄 NMDA 受體。但他也是認為 AMPA 受體可能也很重要的研究人員之一。強生公司和其他公司一直在研究這些受體以及與之相關的蛋白質，將其作為潛在的藥物靶點。“這篇論文給了我們更大的動力去研究它們，”曼吉說。
本文經許可轉載，並於2016 年 5 月 4 日首次發表。