糖袋鼯是一種小型有袋類動物，在某些地方被當作寵物飼養，它們能夠藉助連線前腿和後腿的膜在空中滑翔。這種膜，被稱為翼膜，使它們能夠從一棵樹枝滑翔到另一棵樹枝，從而更容易獲取食物和躲避捕食者。翼膜在親緣關係密切的滑翔物種中至少獨立進化了三次，包括糖袋鼯。但問題仍然存在，它是如何進化的。
現在，一個研究團隊揭示了這種新穎適應性進化的遺傳基礎：一種名為Emx2的基因在翼膜的形成中起著關鍵作用。在糖袋鼯幼崽（被稱為幼獸，出生後在母親的育兒袋中生活數週）中，Emx2在左右側腹的皮膚中表達，翼膜將在那裡形成。這種基因的活性是翼膜正常發育所必需的：當研究人員抑制該基因時，翼膜就無法正常形成。令人驚訝的是，研究人員發現Emx2也在發育中的實驗鼠的側腹上表達，但只是短暫地表達，而在糖袋鼯中，該基因的活性持續時間要長得多。雖然尚不清楚為什麼該基因在發育中的小鼠側腹上暫時表達，但已知Emx2在其他地方具有重要作用：它對大腦和骨骼發育至關重要，並在其中參與細胞增殖。
奧地利馬克斯·佩魯茨實驗室研究形態發生的斯蒂芬妮·埃利斯說，從基礎生物學的角度來看，解決專門的身體結構如何進化的核心問題確實是根本性的。她說，研究人員“能夠從這個宏大的進化問題入手，將其歸結為一個細胞生物學答案，我們知道確切的基因環路，以及它在組織和細胞水平上究竟做了什麼。”
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為了研究糖袋鼯的翼膜是如何進化的，普林斯頓大學的進化發育生物學家裡卡多·馬拉里諾和當時他的研究生豪爾赫·莫雷諾與貝勒醫學院的奧爾加·杜德琴科和埃雷茲·利伯曼·艾登以及美國和澳大利亞的其他合作者合作，對15種有袋類動物的基因組進行了測序。其中包括來自博物館收藏的舊標本，其中一些是瀕危物種。幾種有袋類動物有翼膜，而另一些則沒有。透過比較有翼膜和無翼膜有袋類動物的基因組，研究人員可以識別出在有翼膜物種中進化速度比在無翼膜物種中更快的基因組區域。研究結果於4月24日發表在《自然》雜誌上。
搜尋這些基因組是一項艱鉅的任務：“當你在數千萬年的時間尺度上工作時，你擁有完整的基因組，而你試圖在乾草堆裡尋找針，”加州大學聖地亞哥分校研究沙漠跳鼠骨骼比例進化的金·庫珀解釋說，她沒有參與這項研究。
該團隊在有袋類動物的基因組上識別出1000多個區域，這些區域在滑翔物種中顯示出加速進化，或更快的DNA突變率（因此是可能導致翼膜進化的基因變化的候選區域）。但是，在所有研究的三種滑翔物種中，沒有一個“滑翔加速區域”（表現出加速突變率的區域）是共享的。起初，這令人失望，因為沒有確鑿的證據——沒有明確的基因候選物件可以追溯。但在經過更多思考後，該團隊意識到，許多這些滑翔加速區域正在調節其他基因的活性，並且有可能透過計算推斷出每個區域正在調節的目標基因。此外，研究人員從先前的研究工作中知道哪些基因在發育中的翼膜中被啟用。當他們專注於在所有三個物種的加速區域調節的翼膜中啟用的基因時，一個基因脫穎而出：Emx2，一種轉錄因子，它協調許多其他發育基因的活性。
現在是密蘇里州堪薩斯城斯托爾斯研究所博士後研究員的莫雷諾說：“每個物種都在經歷自己的進化。” “我們認為正在發生的事情是，它們圍繞著這個關鍵的發育基因趨同，它們可以以一種基本上實現相同結果的方式部署它。但是，實現該結果的方式可能有所不同。這就是這些不同的增強子進化向我們展示的。”
庫珀說，這些發現“與長期尺度上的性狀進化具有複雜的遺傳機制的觀點相一致”，她指的是已識別出的1000多個基因組變化。與此同時，她說，在認識到這種複雜性的同時，研究人員能夠專注於一個特定的基因，這個基因似乎是更大的、非常複雜的發展基因網路中的“關鍵”，或關鍵節點。
為了研究快速進化的遺傳序列在調節三種滑翔動物中Emx2活性中的作用，研究人員透過將這些序列連線到一種產生熒光蛋白的基因，並將它們注射到糖袋鼯細胞系中，從而檢查了這些序列。透過這樣做，他們發現滑翔有袋類動物的序列比同等的非滑翔物種的序列顯示出更強的熒光，這表明Emx2在滑翔物種中被更強烈地啟用。
由於有袋類動物出生得很早，並且它們的大部分發育發生在母親的育兒袋中（而不是在子宮內），因此研究人員也有機會在幼獸發育的關鍵階段（當膜形成時）操縱Emx2。為了測試該基因的作用，研究人員將幼獸從母親的育兒袋中取出，同時讓它們連線在母親的乳頭上，快速注射一種攜帶一種分子的病毒，該分子可以下調Emx2的活性，然後將幼獸放回育兒袋中。幾天後，他們觀察到，與注射了缺乏抑制分子的病毒載體的對照組相比，滑翔膜的生長速度不同。該實驗表明，Emx2對於構建翼膜的細胞的增殖非常重要。
研究人員也很好奇，當Emx2被抑制時，還會發生哪些其他變化。透過對翼膜的RNA進行測序，他們觀察到Wnt5a活性的降低，Wnt5a是Wnt基因家族的成員，該基因家族參與多種不同的發育過程，包括細胞增殖和遷移、細胞和組織模式形成等等。這表明Emx2至少部分地透過調節Wnt5a的活性來影響翼膜。
為了更深入地瞭解Emx2的作用，研究人員轉向了實驗鼠。有趣的是，他們看到Emx2在正常發育的小鼠側腹的皮膚中表達，很像糖袋鼯。但兩天後，Emx2在小鼠側腹的表達完全消失了。當該基因在實驗鼠中被人為地保持啟用狀態時，研究人員觀察到細胞增殖，並且皮膚增厚的方式與糖袋鼯的發育膜相似。然而，結果並不是一隻滑翔鼠——其他遺傳變化在翼膜發育中也很重要。
不過，令人震驚的是，在糖袋鼯和小鼠中，Emx2的持續啟用觸發了相同的細胞行為。馬拉里諾說：“這些機制實際上似乎在進化過程中非常保守。” “如果你啟用這個基因，你就會產生一些與你在1.6億年前分化的物種中看到的相同的細胞行為。這非常酷。”
早期在實驗鼠中的研究表明，Emx2在大腦發育以及肩胛骨和骨盆的發育中具有重要作用，它參與細胞增殖。滑翔動物只是利用了這種機制，而不是發明了一種新的方法來增加細胞增殖。
馬拉里諾說：“進化玩弄它所擁有的東西。” “通常是這組確定的基因可以產生一組確定的細胞行為，而你只需在你需要的任何地方部署它們即可。”