DNA最廣為人知的可能就是它標誌性的形狀——詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克在60多年前首次描述的雙螺旋結構。但是，該分子在活細胞中很少呈現這種形式。相反，雙螺旋DNA進一步包裹成複雜的形狀，這對其與其他分子的相互作用方式起著深刻的作用。“DNA在其自身調控中的活躍程度比我們想象的要高得多，”貝勒醫學院的生物物理學家、研究所謂超螺旋DNA的領導研究員之一林恩·澤奇德里希(Lynn Zechiedrich)說。“它不是一個被動[分子]，等待被蛋白質附著。”
澤奇德里希最新的研究結果於10月份發表在《自然通訊》上，捕捉到了超螺旋DNA的動態性質，並指出這可能是解決DNA長期存在難題的新方案。遺傳密碼的字母，即鹼基，隱藏在螺旋內部——那麼，讀取該密碼並複製DNA的分子機制是如何訪問它們的呢？當分子複製以及轉化為RNA（一種稱為轉錄的過程）時，特化蛋白質可以解開分子的部分小片段。但是，澤奇德里希的研究表明，DNA會自行開啟。僅僅是扭曲DNA就可以將內部鹼基暴露在外部，而無需任何蛋白質的幫助。美國國家癌症研究所的生物學家大衛·萊文斯(David Levens)的其他研究表明，轉錄本身會扭曲活人體細胞中的DNA，使線圈的某些部分變緊，而另一些部分則變鬆。這種壓力會觸發形狀變化，最明顯的是開啟螺旋以進行讀取。
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該研究暗示了一種未經研究的DNA拓撲結構語言，它可能會指導許多細胞過程。“DNA以這種方式運作，拓撲結構在活生物體中很重要，這很耐人尋味，”加州大學戴維斯分校的數學生物學家克雷格·本哈姆(Craig Benham)說。“我認為這對許多生物學家來說是個驚喜。”
沒有時間放鬆
為了瞭解超螺旋DNA，請想象一下扭曲一根繩子。放開繩子，它會展開。將其充分扭曲，它會折回自身。扭曲的程度會給繩子帶來壓力，從而控制繩子的形狀。
DNA的行為類似。像繩子一樣，它更喜歡處於最放鬆的狀態——標誌性的雙螺旋結構。但是，DNA很少能放鬆。它會持續不斷地受到與其結合的分子的攻擊——解開、展開然後複製DNA的酶；標記哪些基因是活躍的哪些基因是沉默的分子；以及將冗長的分子壓縮成可管理大小的蛋白質。所有這些分子都會將DNA扭曲成新的形狀，阻止其處於簡單的雙螺旋的靜止狀態。
這些相互作用代表了細胞的內部運作，這是所有生命的基礎。例如，細胞如何決定啟用特定基因，涉及在正確的時間在正確的位置複雜地組裝分子。蛋白質-DNA相互作用也是藥物的重要靶點，也是深入瞭解疾病的途徑。想象一下，一種可以在不干擾其他基因的情況下阻止與癌症相關的基因啟用的藥物。
不幸的是，這些相互作用很難研究，因為生物分子很容易改變形狀。如果零件不斷變異，機械師將很難修理汽車。
為了捕獲這些奈米級相互作用的複雜結構，科學家通常會結晶分子，從而凍結其形狀以供拍攝。這些研究中的絕大多數都使用短鏈放鬆的DNA（標準的雙螺旋形式），因為它們易於使用且製造成本低廉。但這可能無法捕捉到真實的情況；放鬆的DNA的行為通常與在細胞中發現的，圍繞各種蛋白質扭曲的DNA的行為不同。
澤奇德里希和她的合作者在過去二十年中一直在製造小段超螺旋DNA，其行為更能模擬活細胞中的DNA。本質上，他們取一小段DNA並將其扭曲一次、兩次、三次或更多次——順著或逆著線圈的方向。然後，他們將末端粘在一起。最終結果是，一個微小的DNA環，以一個或另一個方向盤繞。澤奇德里希、她的合作者兼貝勒同事喬納森·福格(Jonathan Fogg)和其他人已經表明，這些扭曲的線圈會跳舞，以微觀芭蕾舞的方式閃動。每個分子都可以呈現多種形狀，從簡單的圓到數字8、球拍、手銬、針頭和杆。“線性DNA是僵硬且不靈活的，”佛羅里達州立大學塔拉哈西分校的數學家德·威特·薩姆納斯(De Witt Sumners)說。“但是，當您將其彎曲成一個小圓圈時，雙鏈開啟並呈現出許多有趣的形狀——這是完全出乎意料的。”
澤奇德里希實驗室的最新研究為這些小環提供了最清晰的影像。研究人員捕獲了各種不同形狀的單個小環的顯微影像。將影像與利茲大學的生物學家、合作者莎拉·哈里斯(Sarah Harris)建立的複雜計算模型配對，他們能夠預測每個分子的精確運動。
儘管科學家已經知道超螺旋DNA如何運作的一些片段，但新論文中顯微鏡和建模的結合有助於建立更精確的影像。“對於生物學界的很大一部分人來說，眼見為實，”德克薩斯大學達拉斯分校的生物物理學家和生物工程師斯蒂芬·萊文(Stephen Levene)說，他沒有參與這項研究。“您可以展示數學模型，但是除非您有一些令人信服的結構資料，否則很難讓人們理解正在發生的事情。”
暴露的DNA
研究人員自1970年代以來就知道，以與螺旋相反的方向扭曲DNA（稱為負超螺旋）可以分裂兩條鏈。這種分裂具有雙重目的。它可以釋放累積的分子壓力，並暴露隱藏在螺旋內部的程式碼，從而允許複製DNA和製造RNA的分子機器進行訪問。
但是，這項工作完成不久後，科學家們就開發了新技術來讀取基因組中鹼基字母的序列，從而引發了基因測序革命。“測序打開了很多可能性，但也使每個人都分心了，因此[結構]問題突然變得非常過時了，”本哈姆說。
三十年來，大多數科學家認為，超螺旋可能在複雜細胞中不是非常重要，因為複雜細胞具有特殊的酶，可以剪下和解開纏結的DNA。這些酶有助於防止麻煩的壓力累積。但是，它們並非100％有效。2008年，美國國家癌症研究所的生物學家萊文斯領導了一個團隊，在人體細胞中檢測到了超螺旋，重新激發了人們對DNA高階結構的興趣。
萊文斯和合作者發現，轉錄會扭曲DNA，在其後面留下欠繞（或負超螺旋）DNA的痕跡。此外，他們發現DNA序列本身會影響分子對超螺旋的反應。例如，研究人員確定了特定的DNA序列，該序列在受壓時容易開啟，就像舊內胎中的薄弱點。該片段充當一種化學巡航控制；隨著超螺旋數量的增加和減少，它會減慢或加快分子機制讀取DNA的速度。
萊文斯說，這些結構變化也有助於DNA沿其長度進行通訊。就像按下內胎會使薄弱點膨脹一樣，DNA分子一部分形狀的變化可能會觸發其長度上其他地方的壓力，這反過來可能有助於調節基因。
該發現與哈里斯的模型一致，該模型表明超螺旋可以分裂螺旋的兩條鏈，將通常位於螺旋內部的DNA鹼基旋轉到外部，這種現象稱為鹼基翻轉。其他模擬表明，再扭曲一下會翻轉出更多的鹼基，從而形成一個內部向外的DNA氣泡。澤奇德里希推測，這些氣泡可能為複製或基因表達提供觸發點。這挑戰了標準的觀點，即蛋白質附著在DNA上並啟動這些事件。“在細胞代謝中，誰在駕駛這輛公共汽車？”薩姆納斯說。“這是一個非常動態的過程——DNA和蛋白質各自會影響對方的行為和反應。”
科學家希望該結果能夠激發新的問題，並重新考慮DNA的形狀和柔韌性。“這些實驗將激發大量的思考和重新思考，尤其是在物理學界，”新澤西州羅格斯大學的生物物理化學家威爾瑪·奧爾森(Wilma Olson)說。
長期以來，數學家和物理學家一直對超螺旋DNA以及DNA拓撲結構在細胞中起的作用感興趣。薩姆納斯說，該領域已經成熟，可以採用新的數學方法進行開發。“大自然顯然在這裡傳遞著一個資訊，”薩姆納斯說。“問題是如何解讀它。”
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