1999年，揚·M·範·德森及其在明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的同事們想看看染色體受損是否會導致癌症。因此，他們改造了缺乏一種有助於維持染色體完整性的蛋白質的小鼠。這些齧齒動物的DNA螺旋結構果然被打亂了。然而，令人驚訝的是，這些動物並沒有特別容易患腫瘤。相反，它們出現了一系列奇怪的疾病，包括白內障、肌肉萎縮、皮下脂肪迅速減少和進行性脊柱彎曲，使它們看起來像單峰駱駝。它們也往往英年早逝。
範·德森不知道為什麼會出現這些特殊的異常。然後，在2002年，他發現了一份關於患有加速衰老的小鼠的報告，並被照片中顯示它們的背部隨著年齡增長而變得駝背的照片所震驚。突然，他恍然大悟：他的駱駝背小鼠也衰老得異常快。梅奧診所的研究小組深入研究後發現，這些齧齒動物的許多組織中的細胞都過早地滑入了一種稱為細胞衰老的狀態，在這種狀態下，細胞永久喪失分裂能力，並在其他方面變得異常。這種細胞分裂的失敗可以解釋範·德森小組觀察到的骨骼、肌肉、眼睛和皮膚異常。
然後，研究人員超越瞭解釋，並對症狀採取了行動：透過對他們的小鼠進行第二次基因改造，他們消除了形成的衰老細胞，從而減緩了動物快速衰老的各個方面。去年11月報道的這項發現，將細胞衰老領域推到了衰老科學的前沿，併為一個50多年前提出的有爭議的觀點注入了新的活力：細胞分裂能力的喪失導致身體隨著時間的推移而退化。最近的其他研究也因為一個相關的原因而使人們重新關注這一過程。細胞衰老長期以來被認為是對抗癌症的一種防禦機制，但現在已被揭示為具有兩面性——在某些方面阻止腫瘤生長，但在另一些方面促進腫瘤生長。
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新的研究結果表明，減緩我們細胞進入衰老狀態的速度可能有助於推遲晚年癌症和其他疾病的發生。由於在梅奧診所的小鼠中刪除衰老細胞需要複雜的基因操作，因此這種治療方法不會很快提供給人類。然而，一切都並非沒有希望。許多更簡單的干預措施可能符合要求。
衰老、疲憊的細胞
對衰老細胞的研究一直是一個充滿挑釁性驚喜和廣泛修正的故事。最初，生物學家認為它們是簡單地耗盡了繁殖能力的細胞。衰老狀態的共同發現者倫納德·海弗利克在1961年確定，某種分子計數器會在人類細胞中大約50個複製週期後觸發衰老。他推測，這種複製的“海弗利克極限”可能是全身衰老的根本原因，因為停滯的增殖會阻止細胞取代在受損組織中丟失的細胞。他還假設，細胞被程式設定為在經過一定數量的複製週期後耗盡分裂能力，因為內建的限制將防止受損細胞不受控制地增殖並變成癌細胞。換句話說，細胞衰老對衰老的貢獻被視為我們為它在防禦癌症方面提供的幫助所付出的代價。
在20世紀70年代開始的研究揭示了海弗利克極限背後的分子時鐘後，衰老細胞驅動衰老的理論獲得了更多支援。每次細胞分裂時，其端粒——染色體末端的DNA片段——都會縮短；當細胞的端粒縮短到超過一定長度時，細胞就會停止分裂。我們的細胞似乎被程式設定為，如果我們活得足夠長，就會衰老。
然而，後來的研究削弱了這一理論。例如，在20世紀90年代後期，多家實驗室報告稱，皮膚細胞的增殖能力並沒有隨著年齡的增長而顯著下降——這表明海弗利克極限並不一定經常達到足以顯著擾亂一個人一生中的組織修復的程度。與這種觀點一致，其他人確定小鼠具有非常長的端粒，顯然阻止了它們的增殖細胞在動物死亡之前就耗盡時間。2001年，兩位老年病學家哈里特和戴維·格爾雄在一篇評論文章中直言不諱地宣佈，端粒衰老理論應該“被認為是不相關的”。
隨著衰老的滴答作響理論逐漸衰落，支援細胞衰老的另一種明顯作用——作為對抗癌症的防禦機制——的證據正在積累。到20世紀90年代，人們已經很清楚，某些型別的細胞損傷，如基因突變，可能會引發不受控制的增殖和癌症的其他特徵性變化。事實證明，各種形式的細胞損傷都可能誘導衰老——據推測是為了防止受損細胞惡變。例如，用損傷DNA的氧化化學物質處理細胞可以誘導其標誌性的增殖停滯。具有啟發意義的是，1997年，由現在的西班牙國家癌症研究中心（馬德里）的曼努埃爾·塞拉諾領導的一個團隊發現，持續的細胞內訊號激增可以促使細胞分裂，從而建立衰老。癌基因——有助於驅動腫瘤不受控制生長的突變基因——以發出這種無情的“前進”訊號而聞名。
這些和其他發現表明，細胞內的抗癌機制不斷掃描可能使其走向不受控制生長的損傷跡象。如果這些跡象持續存在並超過臨界閾值，該機制可以透過觸發衰老來永久阻止細胞分裂，從而使細胞能夠修復損傷（如果可能），並在一種半退休狀態下繼續存在。
癌症促進劑
然後，一個令人震驚的訊息傳來：研究人員發現，衰老細胞有時會促進癌症。其中一位研究人員是朱迪思·坎皮西，她現在在加利福尼亞州諾瓦託市的巴克衰老研究所工作。然後，她提出了一個假說，該假說有助於駁斥衰老細胞僅僅在其晚年安靜地坐著的觀點。該假說認為，這些細胞可以積極地促進腫瘤生長，並造成其他型別的廣泛損害。
衰老細胞可能發揮這種陰險作用的最初跡象出現在20世紀90年代後期，當時有證據表明，衰老細胞會擾亂其直接附近的細胞和組織——在其“微環境”中——可能將這些區域變成可能助長腫瘤生長的糟糕區域。2001年，坎皮西的實驗室在一項開創性研究中證實了這一觀點，該研究表明，在培養皿中維持的衰老細胞可以刺激同一培養物中的癌前細胞形成異常侵襲性的腫瘤（當注射到小鼠體內時）。不良鄰居效應似乎源於許多衰老細胞分泌潛在有害分子的混合物的趨勢，包括促進細胞增殖的分子和其他分解細胞周圍和支援細胞的細胞外蛋白質的分子。（人們認為擴散的腫瘤細胞利用相同的降解酶來穿透組織的結構邊界。）2008年，坎皮西發表了進一步的證據來支援她稱之為“衰老相關分泌表型”或SASP的觀點，她使用這個術語來強調，在某些情況下，衰老細胞會分泌有害分子，其行為就像流著毒液的緊張性殭屍。
科學家們想知道，為什麼長期以來被認為是癌症預防者的細胞會積極促進它們似乎是為了阻止而進化出來的疾病？坎皮西借鑑了關於傷口癒合的研究和其他研究方向，以幫助解釋它們是如何獲得這種作用的。
一項研究表明，癌症和傷口癒合在某些方面出奇地相似。例如，腫瘤和部分癒合的傷口都混雜著纖維蛋白，這些纖維蛋白是在凝血蛋白前體從血管洩漏並聚合成基質以支援重建時形成的。哈佛醫學院病理學家哈羅德·德沃拉克對這種相似性感到震驚，他在1986年推測，腫瘤利用並顛覆了身體的傷口癒合反應，以幫助其異常生長。他總結說，由於這種馬基雅維利式的柔術，腫瘤在我們的身體中表現為“一系列永無止境的傷口，這些傷口不斷啟動癒合，但永遠無法完全癒合”。
另一項研究表明，衰老細胞參與傷口癒合。當組織受損時，附近的一些細胞會透過衰老做出反應，之後它們會引發炎症階段，從而啟動癒合。該階段涉及分泌稱為細胞因子的化學信使，這些細胞因子會吸引免疫細胞並激活它們以對抗感染並清除死細胞和碎片。隨後，健康細胞增殖以取代丟失的細胞，然後增殖階段讓位於重塑階段，在此期間，衰老細胞分泌降解酶以分解作為初始支架鋪設的纖維蛋白；這種破壞限制了疤痕的形成。
坎皮西將這些碎片拼湊在一起，推測除了利用細胞衰老來阻止受損細胞過度增殖外，進化還轉向它來進行傷口修復，這需要為其劇目新增SASPiness。不幸的是，分泌模式使衰老細胞成為腫瘤的完美犯罪夥伴，腫瘤一心想為了自身生長而利用傷口癒合程式。同樣令人遺憾的是，它們引發炎症的能力可能會使整個身體變成一個糟糕的鄰居——低水平炎症被認為不僅會促進癌症的進展，還會促進動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、2型糖尿病和許多其他衰老疾病的進展。
畢竟是衰老因子
事實上，隨著研究人員意識到衰老細胞的行為方式可能會促進癌症，他們也開始積累新的證據來證明其在衰老中的作用。特別是，他們發現衰老細胞在齧齒動物和人類的組織中以可疑的頻率出現，這些組織的狀況已經變得非常糟糕，並且在整個衰老身體中也是如此。例如，在2006年，研究人員表明，老年小鼠免疫功能的正常下降與不斷產生各種免疫細胞的幹細胞的衰老相關的年齡增長同時發生。
部分由於發現了將細胞識別為已衰老的特徵，這些發現中的許多才得以實現。最有用的衰老標誌物之一是由名為p16的基因編碼的蛋白質水平升高
INK4a（簡稱p16）。p16活性於1993年由倫敦瑪麗女王大學的戴維·比奇發現，後來發現它有助於在細胞感知到各種損傷時迫使細胞停止分裂。
北卡羅來納大學教堂山分校醫學院的諾曼·E·夏普利斯及其同事進行了一系列研究，將p16蛋白水平與衰老聯絡起來。例如，他們證明，齧齒動物和人類細胞中的水平會隨著年齡的增長而升高，並且這種誘導衰老的升高與細胞增殖和修復受損組織的能力下降有關。2004年，該團隊報告稱，p16在幾乎所有齧齒動物組織中都隨著年齡的增長而顯著增加，並且可以透過熱量限制來減緩這種增長——熱量限制是一種自20世紀30年代以來就已知的嚴格飲食，可以延長壽命並促進各種物種的健康衰老。在2004年發現五年後，夏普利斯實驗室表明，隨著年齡的增長，人類免疫系統的T細胞中p16水平急劇升高。有趣的是，吸菸者和身體不活躍的人的T細胞中p16水平較高，這表明這些行為可能會促進細胞衰老。夏普利斯興致勃勃地告訴我，在他的實驗室開發出一種易於使用的p16測試後，他發現自己的水平是他的研究生的兩倍。他是一位看起來年輕的45歲人士。
除了將p16和細胞衰老與衰老特徵聯絡起來外，夏普利斯及其同事還發表了一系列實驗結果，支援細胞衰老有助於組織和有機體衰老的觀點。2006年，他們報告說，患有p16基因失活的老年小鼠，因此，據推測，形成衰老細胞的趨勢大大降低，在再生被毒素破壞的胰腺細胞的能力方面，它們類似於年輕小鼠；p16活性受到抑制的老年小鼠比正常同齡鼠更能夠再生大腦某些部位的神經元；降低血液系統幹細胞（產生免疫細胞和紅細胞的幹細胞）中的p16水平會延緩幹細胞再生能力的通常與衰老相關的下降。
過去五年進行的其他研究表明，影響人們產生的p16蛋白量以及因此其細胞隨著年齡增長而衰老的速度的基因差異，有助於確定他們患上許多與年齡相關的疾病的風險，其中包括動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病。夏普利斯說，這些“非常有趣”的發現激發了醫學研究人員對p16的興趣，並且它們是“瞭解在暗示細胞衰老是衰老相關衰退的罪魁禍首的研究中，真正發生了一些事情的關鍵”。
然而，去年的梅奧診所研究提供了最直接的證據，證明干預細胞衰老可能是有益的，範·德森的研究小組利用p16作為此類細胞的ID標籤的作用做到了這一點。該團隊對其小鼠進行了基因改造，使其既具有導致各種組織中過早細胞衰老的染色體缺陷，又攜帶了一種基因，該基因使細胞易受特定藥物的殺傷，如果它們的p16基因被啟用；未衰老細胞（其p16基因未被啟用）則不受影響。終生藥物治療消除了衰老細胞，並延緩了皮下脂肪的減少、肌肉的流失、白內障的發生以及在未經治療的小鼠中過早發生的其他與衰老相關的退化。在生命後期開始的治療減緩了與年齡相關的脂肪和肌肉流失。
儘管梅奧診所的發現令人興奮，但它們本身並不能證明在正常衰老過程中消除衰老細胞對人類有幫助或會延長壽命。例如，坎皮西警告說，該研究並未明確證明衰老細胞驅動正常衰老；該研究中的小鼠患有加速衰老。並非所有方面的加速衰老都涉及快速細胞衰老。事實上，消除衰老細胞並沒有幫助避免齧齒動物的主要死因——早期發作的心臟和血管功能障礙——因此它們的壽命並沒有得到顯著延長。
簡單步驟
然而，假設在某個時候，科學家發現減少人類的細胞衰老確實會延緩衰老，或者至少延緩皺紋和一些更嚴重的與年齡相關的疾病。那麼，如何安全地干預衰老過程呢？
在人類身上覆制梅奧診所的研究需要在出生前編輯他們的基因組，因此這種選擇在短期內（如果曾經有可能）都不可行。僅僅用藥物阻斷p16基因的活性可能會適得其反，從而增加不必要的細胞增殖和癌症的風險。然而，一些出人意料的簡單選擇可能會向我們敞開大門。
吸菸者和久坐不動的人往往具有較高的p16水平，這表明不吸菸和經常鍛鍊可能有助於預防促進細胞衰老的分子損傷。減肥可能是另一種方法。事實上，範·德森和他的梅奧診所同事詹姆斯·柯克蘭推測，脂肪細胞前體（稱為前脂肪細胞）可能會在肥胖動物和人類中誘發類似於加速衰老的情況，因為這些細胞往往會大量衰老，並且根據坎皮西的理論，會促進全身的慢性、低水平炎症。
一些初步證據還暗示，一種名為雷帕黴素的藥物可以抑制細胞衰老，而不會促進癌症。有趣的是，長期給小鼠餵食雷帕黴素已被證明可以延長它們的壽命。最近，坎皮西的實驗室表明，某些抗炎藥可以抑制衰老細胞的破壞性SASP模式。然而，夏普利斯說，就目前而言，對抗有害細胞衰老最謹慎的方法是：“不要吸菸，合理飲食，並進行鍛鍊。”
沒有人知道減緩細胞衰老是否可以延緩正常衰老。然而，細胞衰老是組織和器官水平與年齡相關的退化的重要貢獻者的理論，現在正以非凡的優雅姿態衰老。似乎越來越有可能的是，這種見解有一天將導致促進健康衰老的有效新方法。