從 1953 年 DNA 雙螺旋結構的發現開始，分子生物學的故事比俄羅斯小說的情節還要豐富。生物學家已經鑑定出數萬種分子，它們指導和塑造著人體細胞內有組織的混亂，並且他們已經利用這些發現開發出數千種藥物和療法。
幾十年來，戲劇的明星來自兩個陣營：DNA，即脫氧核糖核酸，它充當遺傳資訊的近乎永久的儲存庫；以及蛋白質，它們完成基因的工作。蛋白質的發現促成了合成胰島素、干擾素和下一代抗癌藥物等醫學進步。基因療法，使用修飾過的 DNA 片段，在血友病、遺傳性失明和其他以前難以治癒的疾病方面取得了進展。
在這種醫學進步的程序中，第三種生物分子被忽視了：RNA，即核糖核酸。像其更著名的姐妹 DNA 一樣，RNA 包含遺傳資訊，但它的化學穩定性不如 DNA，並且經常被細胞質動盪環境中的酶降解。
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儘管科學家們長期以來都知道 RNA 幾乎在每個細胞過程中都錯綜複雜地參與其中，但在大多數生物醫學革命中，他們都將其置於 DNA 和蛋白質的陰影下，扮演著配角。在 20 世紀 50 年代和 1960 年代，生物學家們將 RNA 視為一種灰姑娘分子，運送資訊、協調供應並大致保持細胞整潔。幾十年來，這種觀點一直存在。
但這已經是幾位仙女教母（和教父）給 RNA 進行了驚豔的改造之前的事了。20 世紀後期的一系列發現揭示了新型 RNA，它們與卑微的管家截然不同。相反，這些 RNA 分子對 DNA 和蛋白質的行為施加了驚人的控制程度——靶向特定分子以增加或減少它們的活性。透過操縱這種 RNA，科學家們有可能開發出治療癌症、傳染病和各種慢性病的新療法。
在過去的十年左右，研究人員競相利用這種洞察力。發現的速度加快了，數十家初創公司成立以利用新的發現，現在一些有希望的療法正在醞釀之中。
與此同時，早期涓涓細流般的金融興趣已經發展成數十億美元的洪流。在最近的風險投資中，Editas Medicine 在 2013 年底的啟動中獲得了 4300 萬美元的風險投資；該公司正將其精力集中在最熱門的新型 RNA 技術 CRISPR 上。一家稍老的公司 Alnylam Pharmaceuticals 成立於 2002 年，今年 1 月獲得了 7 億美元，用於開發（其中包括）其用於治療破壞性血液疾病、肝臟疾病和免疫系統疾病的 RNA 藥物管線。
Isis Pharmaceuticals 的腫瘤學和探索性發現副總裁 Robert MacLeod 說，資金“成波浪式湧入”，該公司自 1989 年成立以來已籌集了近 38 億美元。其主要產品 Kynamro 於 2013 年獲得美國食品和藥物管理局批准，作為一種 RNA 藥物，用於治療患有罕見遺傳疾病的人，這種疾病嚴重干擾了他們處理膽固醇的能力，使他們面臨極高的心臟病發作和中風風險。
與任何快速擴張的領域一樣，沿途也出現了一些顛簸和彎路，並非每項發現都可能經受住時間的考驗。然而，醫學研究人員幾乎欣喜若狂——彷彿他們發現了一片新的大陸，可以探索潛在的突破。
配角
很容易理解為什麼分子生物學家會將主角的角色分配給 DNA 或蛋白質，而不是 RNA。DNA 的主要亞基——腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鳥嘌呤，或 A、T、C 和 G——構成了地球上幾乎所有生物生長的基本指令手冊。DNA 提供的指令（或程式碼）最重要的過程之一是蛋白質的產生。
蛋白質，就其本身而言，賦予細胞三維結構，並使其能夠執行許多工作；它們賦予皮膚年輕的彈性和心臟的終生力量。它們還響應環境線索而開啟和關閉 DNA，決定細胞利用糖的程度，並調節神經元在大腦中相互傳遞訊號的能力。當今絕大多數藥物——從阿司匹林到左洛復——都是透過操縱蛋白質來發揮作用的，要麼透過阻止其功能，要麼透過改變其產生的量。
然而，僅僅因為大多數藥物會影響蛋白質，並不意味著研究人員已經能夠開發出作用於他們想要靶向的所有蛋白質的藥物。最常見的藥物療法由小分子組成，這些小分子可以在被吞嚥並透過胃的酸性內部後存活下來。一旦從消化系統吸收，它們必須像鑰匙開鎖一樣，與靶蛋白上的活性位點相匹配。但是，有些蛋白質組是這種傳統方法行不通的。這些蛋白質將其活性位點埋藏在狹窄的通道深處，或者它們甚至不包含活性位點，因為它們構成了細胞內部骨架的一部分，這使得它們“不可成藥”，MacLeod 說。
這種障礙正是新型 RNA 藥物旨在克服的——儘管它們如何做到這一點直到最近才變得明顯。正如生物學家長期以來所知，RNA 充當有才華的中間人，將 DNA 的指令複製或轉錄成互補序列（例如，每個 G 匹配一個 C），然後將該程式碼翻譯成三維蛋白質。所謂的信使 RNA (mRNA) 在細胞核中產生，然後移動到細胞質，在那裡，稱為核糖體的結構和轉移 RNA (tRNA) 協同工作，讀取資訊並將氨基酸（含氮化合物）連線成長鏈，從而形成蛋白質。但 RNA 可以做更多的事情。
明星誕生
RNA 突破性表現的基礎在 1993 年奠定，當時人們發現了第一個 microRNA。這些異常短的 RNA 片段附著在 mRNA 鏈上，阻止核糖體在組裝蛋白質方面取得任何進展[參見前頁的方框]。細胞顯然使用 microRNA 來協調許多蛋白質的生產計劃——尤其是在生物體發育的早期。五年後，研究人員取得了另一項突破，他們證明不同的短 RNA 分子透過切斷 mRNA 有效地沉默了基因翻譯成蛋白質的過程。這項里程碑式的發現後來在 2006 年獲得了諾貝爾獎。
至此，似乎每個人——而不僅僅是 RNA 專家——都對利用這種曾經被忽視的分子來影響蛋白質的形成方式感興趣。短 RNA 分子對 mRNA 的破壞被稱為 RNAi，即 RNA 干擾，後者分子被賦予 siRNA 等名稱，即小干擾 RNA。與此同時，許多科學家意識到，他們或許可以透過將作用進一步上游移動到蛋白質製造過程的 RNA 水平來處理不可成藥的蛋白質類別。
迄今為止，透過美國政府的臨床試驗資料庫，已註冊了 200 多項針對 microRNA 或 siRNA 的實驗研究，用於診斷或治療從自閉症到皮膚癌等各種疾病。其中最有希望的是埃博拉病毒的治療方法，埃博拉病毒是一種極其致命的病原體，恐怖主義專家擔心它可能被製成生物武器，以及丙型肝炎，丙型肝炎已在全球約 1.5 億人中引發長期感染，並且是肝癌的主要原因[參見左側方框和下一頁的方框]。
下一步是什麼？
雖然包含 microRNA 或 siRNA 的藥物在進入臨床競賽中走得最遠，但另一代有抱負的明星正在後臺等待。這些潛在的藥物將在更上游的位置發揮作用，即 DNA 分子本身。其中一種方法基於許多單細胞生物 DNA 中發現的 CRISPR 序列，並在《科學》雜誌上被熱情地描述為“CRISPR 熱潮”。另一種方法依賴於稱為長非編碼 RNA 或 lncRNA 的分子的存在，但對其效用仍存在一些懷疑。
CRISPR 代表 clustered regularly interspaced short palindromic repeats（成簇的規律間隔的短迴文重複序列），它們是在細菌和古細菌（類似細菌的生物體）中發現的奇怪的重複 DNA 片段。這些古怪的序列反過來又與稱為 CRISPR 相關或 Cas 蛋白的蛋白質相互作用。CRISPR 和各種 Cas 蛋白共同構成了一種微生物防禦系統，可以對抗病毒。
這些蛋白質有一項工作——將 DNA 切成兩半。它們在 RNA 互補鏈的引導下靶向特定的病毒 DNA 片段。RNA 來自哪裡？在微觀版本的柔道中，細胞從入侵病毒中獲取 RNA，將其變成雙重間諜，引導 Cas 蛋白到達它們需要切割的確切位置。
儘管 CRISPR 元素最早在 1987 年在細菌中被觀察到，但科學家直到 2012 年才開始將該系統應用於各種動物組織，包括人體組織。透過建立自己的 RNA 指導鏈，研究人員可以將 Cas 蛋白引導到細胞核中非常精確的位置切割 DNA 分子。從本質上講，他們已將細菌防禦機制變成了一種精確的基因編輯工具。
這種精確定位的技術有可能徹底改變基因療法——可能很快就會實現。
目前，臨床研究人員只能以分散的方式將糾正性 DNA 注射到患有缺陷基因的患者體內，希望至少有一些遺傳物質能夠在正確的位置開始工作。完全開發的 CRISPR/Cas 技術可以透過允許研究人員精確選擇應該在何處修改患者的 DNA 來改變這種情況。“我們將在明年看到相當多的使用 CRISPR 的基因療法試驗，”哈佛醫學院遺傳學教授、Editas 的聯合創始人兼《大眾科學》的科學顧問 George M. Church 說。“它基本上開箱即用，”他補充道。“你可以用最少的改動將其從細菌中取出。幾乎你想要製作的每個 RNA 指導都會到一個有效的位置。它速度快，而且是永久性的。”
Church 預計 Editas 將在首先完成動物研究後迅速進入臨床試驗。最近推出的其他以 CRISPR 為中心的公司包括 Caribou Biosciences 和 Egenesis。
最後，最新 RNA 發現中最具爭議性的是 lncRNA。這些異常長的 RNA 片段於 2002 年首次被描述，起源於細胞核，乍一看，它們似乎可能是 mRNA，只是它們缺少啟動翻譯過程所需的某些字母序列。
細胞可能想要所有這些額外的 RNA 分子做什麼？其中一些無疑是現在已損壞且不再具有功能的早期基因版本的轉錄結果。（遺傳革命最令人驚訝的發現之一是，幾乎所有在細胞核中發現的 DNA 都會被轉錄，而不僅僅是編碼蛋白質的部分。）其他一些可能是很久以前某些病毒攻擊的回聲，這些病毒可以將其遺傳物質整合到細胞的 DNA 中，使其能夠代代相傳。
然而，如果某些 lncRNA 代表了以前未曾懷疑過的調節基因表達的方式——一種不需要 DNA 中潛在的危險突變，也不依賴蛋白質來發揮主角作用的方式呢？哈佛大學的 RNA 研究員 John Rinn 說，將 DNA 想象成摺紙一樣摺疊起來。使用兩張相同的紙，您可以製作飛機或仙鶴，而 lncRNA 會以某種方式推動 DNA，以確保步驟以正確的順序發生。正如摺紙摺疊中的錯誤可能會使紙鶴失去翅膀一樣，例如，過多的非編碼 RNA 可能會引發腫瘤的生長，而無需在細胞基因中發生任何單一突變。
正在研究的另一種可能性是，lncRNA 分子可能會附著在 DNA 分子的不同部分，從而改變後者的三維形狀，從而使其暴露於或隱藏起來，免受進一步的活動。
已經提出了整個系列的其它非編碼 RNA，並且它們正處於被證實為重要的遺傳調節因子或被駁回為遺傳幽靈的各個階段。研究非編碼 RNA 的困難之一恰恰在於它們不會產生蛋白質——這使得更難證明它們正在做一些重要的事情。“我認為這還處於早期階段，”非編碼 RNA 研究的領導者、澳大利亞 Garvan 醫學研究所所長 John Mattick 說。“這裡正在出現一個全新的世界。”
與此同時，考慮到正在設計和測試的各種 RNA 化合物，這引發了該分子最吸引人的特徵——它的簡單性。與蛋白質不同，藥物開發人員通常必須在建立有效藥物之前對其三維結構進行表徵，RNA 基本上由二維序列組成（暫且不考慮 RNA 分子可以摺疊成的一些形狀）。Isis 的 MacLeod 說：“它將三維問題簡化為二維線性問題，在三維問題中，小分子必須完美地契合蛋白質，就像鑰匙與鎖一樣。” 感謝人類基因組計劃，研究人員已經知道基因組中最重要的序列。他們所需要做的就是合成互補的 RNA 鏈，他們就為他們的努力創造了靶心。
當然，弄清楚如何將理論付諸實踐仍然是一場鬥爭。但至少目前，神奇的玻璃拖鞋似乎很合腳。