在20世紀60年代後期，一個研究小組開始向瓜地馬拉農村有幼兒的家庭分發營養補充劑。他們正在檢驗這樣一種假設，即在生命最初幾年提供足夠的蛋白質將減少發育遲緩的發生率。
確實如此。接受補充劑的兒童比對照組的兒童高出一到兩釐米。但好處不止於此。接受額外營養的兒童在青少年時期在閱讀和知識測試中得分更高，當研究人員在2000年代初返回時，在生命最初三年接受補充劑的婦女完成了更多年的學業，而男性則收入更高。
“如果沒有這些後續研究，這項研究很可能在很大程度上被遺忘，”埃默裡大學母嬰營養專家雷納爾多·馬託雷爾說，他領導了後續研究。他指出，相反，這些發現讓世界銀行等金融機構開始將早期營養干預視為對人類健康的長期投資。
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自瓜地馬拉的研究以來，世界各地的研究——在巴西、秘魯、牙買加、菲律賓、肯亞和辛巴威——都將幼兒發育不良或遲緩與較低的認知測試分數和較差的學校成績聯絡起來。
一幅圖景慢慢浮現出來，即生命早期身材矮小是不利條件的徵兆——例如飲食不良和經常性的腹瀉疾病——並且是智力缺陷和死亡率的預測指標。但並非所有影響全球估計1.6億兒童的發育遲緩都與這些不良結果有關。現在，研究人員正試圖解開生長發育與神經發育之間的聯絡。僅僅是營養不良是罪魁禍首嗎？情感忽視、傳染病或其他挑戰呢？
沙赫里亞·哈菲茲·卡孔一直站在這些問題的前沿，試圖在孟加拉國達卡的貧民窟中回答這些問題，那裡的兒童中約有40%在兩歲時就出現發育遲緩。作為達卡國際腹瀉病研究中心的一名醫療官員，她正在領導首次對發育遲緩兒童進行腦成像研究。“在孟加拉國進行腦成像研究是一個非常新的想法，”卡孔說。
這項研究在其他方面也具有創新性。它由比爾及梅琳達·蓋茨基金會資助，是首批研究發展中國家的嬰幼兒大腦如何應對逆境的研究之一。它有望提供關於兒童早期發育和認知能力的重要基線資訊。
卡孔和她的同事對兩到三個月大的嬰兒進行了核磁共振掃描，發現發育遲緩的兒童的大腦區域比其他兒童的小。他們還在使用其他測試，例如腦電圖。
“腦成像可能真的很有幫助”，楊百翰大學的健康科學家本傑明·克魯克斯頓說，他曾在秘魯和其他低收入國家領導研究，報告了發育不良與認知障礙之間的聯絡。
發育遲緩的長期陰影
2006年，世界衛生組織 (WHO) 報告了一項廣泛的研究，測量了巴西、迦納、印度、挪威、阿曼和美國出生到五歲兒童的身高和體重。結果表明，全世界健康、營養充足的兒童都遵循非常相似的生長軌跡，併為非典型生長建立了基準。世界衛生組織認定，發育遲緩的定義是低於特定年齡段身高中位數兩個標準差。這種差異似乎很細微。在六個月大時，如果一個女孩的身長為61釐米，即使比中位數矮不到5釐米，也會被認為發育遲緩。
這些基準有助於提高人們對發育遲緩的認識。在許多國家，超過30%的五歲以下兒童符合這一定義；在孟加拉國、印度、瓜地馬拉和奈及利亞，超過40%的兒童符合這一定義。2012年，關於發育遲緩影響的日益增長的共識促使世界衛生組織承諾到2025年將五歲以下發育遲緩兒童的數量減少40%。
即使官員們開始採取行動，研究人員也意識到，在識別與發育遲緩相關的問題的協議中存在嚴重差距。許多腦發育研究依賴於對非常年幼的兒童不適用的記憶力、語言能力和其他認知功能的測試。“嬰兒沒有太多的行為能力，”明尼蘇達大學的兒科醫生和兒童心理學家邁克爾·喬治夫說。如果父母和醫生必須等到孩子上學後才注意到任何差異，那麼幹預可能為時已晚。
這就是卡孔的工作的意義所在。身高1.63米的她，以西方標準來看並不算高，但在她工作的達卡小型公寓樓改造成的診所裡，她比大多數女同事都高。最近的一個早晨，她和一位半夜給她打電話的母親在一起：這位婦女的兒子發燒了。在檢查男孩之前，卡孔像往常一樣詢問了他的母親家裡的情況以及他在學校的表現。許多父母稱卡孔為apa——孟加拉語中“姐姐”的意思。
大約五年前，蓋茨基金會對追蹤生活在逆境中的幼兒，特別是發育遲緩和營養不良的幼兒的腦發育產生了興趣。該基金會一直在卡孔的診所研究兒童對疫苗的反應。發育遲緩的高發率，加上該團隊與參與者的牢固關係，促成了這筆交易。
為了啟動這項研究，該基金會將達卡團隊與波士頓兒童醫院和哈佛醫學院的兒科神經科學家查爾斯·納爾遜聯絡起來。他擁有腦成像方面的專業知識——以及兒童早期逆境方面的專業知識。2000年，他開始了一項研究，追蹤在羅馬尼亞惡劣的孤兒院長大的兒童的腦發育。儘管孩子們有食物和住所，但幾乎沒有刺激、社交接觸或情感支援。許多孩子都經歷了長期的認知問題。
納爾遜的研究表明，孤兒的大腦帶有被忽視的痕跡。核磁共振成像顯示，到八歲時，與親生家庭撫養長大的孩子相比，他們與注意力和語言相關的灰質和白質區域更小。一些在幼兒時期從孤兒院搬到寄養家庭的孩子避免了一些缺陷。
達卡研究中的兒童有著完全不同的成長環境。他們周圍環繞著各種景象、聲音和大家庭，他們通常都住在擁擠的住所裡。納爾遜說，這與“孩子們躺在嬰兒床裡，整天盯著白色天花板”的情況截然相反。
但孟加拉國的兒童確實面臨著營養和衛生條件不足的問題。研究人員尚未探索這些條件對大腦發育的影響。有一些針對在貧困中長大的兒童的腦成像研究——貧困可能是不良營養的替代指標。但這些研究主要集中在高收入地區，如美國、歐洲和澳大利亞。納爾遜指出，無論那裡的孩子多麼貧窮，大多數人都有一些營養豐富的食物、乾淨的水和管道系統。達卡貧民窟的孩子們生活和玩耍在露天汙水溝周圍。“世界上像達卡孩子們這樣的孩子還有很多，”他說。“我們對他們的大腦一無所知。”
逆境的印記
到2015年初，納爾遜的團隊和孟加拉國研究人員已將簡陋的達卡診所改造成一個最先進的實驗室。對於他們的腦電圖裝置，他們不得不找到一間牆壁中沒有電線且沒有空調裝置的房間，這兩者都可能干擾裝置檢測大腦活動的能力。
研究人員還設定了一個用於功能性近紅外光譜 (fNIRS) 的房間，孩子們在其中佩戴一個感測器頭帶，用於測量大腦中的血流。該技術提供的大腦活動資訊類似於功能性核磁共振成像的資訊，但不需要大型機器，而且孩子們不必保持靜止不動。自1990年代後期以來，fNIRS 已在嬰兒中使用，現在在低收入環境中越來越受歡迎。
研究人員還在診所附近的一家醫院進行核磁共振掃描。到目前為止，他們已經掃描了12名年齡在兩到三個月且發育遲緩的嬰兒。與羅馬尼亞孤兒和在發達國家貧困中長大的兒童類似，這些兒童的灰質體積小於20名未發育遲緩的嬰兒。納爾遜說，在如此小的年齡就看到這些差異“非常糟糕”。很難說哪些區域在如此年幼的兒童中受到影響，但灰質較少與六個月大時語言和視覺記憶測試得分較差有關。
達卡研究中約有130名兒童在36個月大時接受了 fNIRS 測試，研究人員在發育遲緩和其他逆境兒童中看到了獨特的大腦活動模式。孩子們的身材越矮，他們對卡車等非社會刺激的影像和聲音的大腦活動就越多。身材較高的孩子對女性面孔等社會刺激的反應更多。納爾遜觀察到，這可能表明大腦區域專門用於某些任務的過程延遲了。
腦電圖檢測到發育遲緩兒童的更強烈的電活動，以及反映問題解決和大腦區域之間交流的一系列腦電波。這對研究人員來說是一個驚喜，因為對孤兒和貧困兒童的研究通常發現活動受到抑制。這種差異可能與達卡年輕人面臨的不同型別的逆境有關，包括食物無保障、感染以及母親抑鬱症發病率高等。
納爾遜的團隊正試圖解析出哪些形式的逆境似乎對達卡兒童大腦活動的差異負有最大責任。腦電圖測試中增強的電訊號與血液中炎症標誌物的增加密切相關，這可能反映了更多地暴露於腸道病原體。
如果這種相關性在更多兒童接受測試後仍然成立，那麼它可能指向改善衛生條件和減少胃腸道感染的重要性。或者，產婦抑鬱症可能與大腦發育密切相關，在這種情況下，幫助母親可能與確保嬰兒獲得良好營養同樣重要。“我們還不知道答案，”納爾遜說。
在36個月大時接受測試的參與者現在大約五歲了，該團隊正準備進行一些後續測量。納爾遜說，這些結果將讓人瞭解兒童是否繼續沿著相同的腦發育軌跡發展。研究人員還將對五歲的孩子進行智商和入學準備評估，以衡量早期測量是否能預測學校表現。
更好的基線
此類研究的挑戰之一是研究人員仍在努力弄清楚正常的大腦發育是什麼樣的。在達卡研究開始前幾年，一個英國和甘比亞研究小組準備在生命最初兩年對甘比亞農村地區的兒童進行腦電圖和 fNIRS 測試。他們也獲得了蓋茨基金會的資助。
與達卡研究類似，研究人員正在研究大腦發育如何與一系列指標相關，包括營養和親子互動。但與此同時，他們正試圖定義兒童大腦功能的標準軌跡。
俄勒岡健康與科學大學的兒科神經科學家、基金會顧問丹尼爾·馬克斯說，蓋茨基金會和美國國立衛生研究院正在大力推動確定正常大腦發育的圖景。“這只是反映了問題的緊迫性，”他說。
蓋茨基金會發現與轉化科學副主任傑夫·默裡說，達卡研究的希望之一，也是資助它的動機，是它將揭示嬰兒大腦中獨特的模式，這些模式可以預測以後的不良結果，並可用於觀察干預措施是否有效。
馬託雷爾說，任何此類干預措施可能都必須包括營養。他和他的同事正在對瓜地馬拉村民進行另一項後續研究，以瞭解在七歲之前獲得蛋白質補充劑的人在40年後是否患心臟病和糖尿病的機率較低。但馬託雷爾斷言，僅靠營養不太可能足夠——無論是預防發育遲緩還是促進正常的認知發育。到目前為止，最成功的營養干預措施已幫助克服了約三分之一的典型身高缺陷。而且，此類計劃可能非常昂貴；例如，在瓜地馬拉的研究中，研究人員運營了專門的中心來提供補充劑。
儘管如此，研究人員仍在努力改進干預措施。孟加拉國疫苗研究小組的一個小組計劃在孕婦身上測試補充劑，以期提高嬰兒的出生體重，並在生命最初兩年保持他們的生長發育步入正軌。孟加拉國腹瀉病研究中心營養和臨床服務高階主任塔赫米德·艾哈邁德正計劃對12至18個月大的孟加拉國兒童進行香蕉和鷹嘴豆等食物的試驗，以嘗試促進腸道良好細菌的生長。健康的細菌群落可以使腸道不易受到干擾營養吸收和加劇體內炎症的感染。
最終，重要的不是兒童是否發育遲緩，甚至不是他們的大腦看起來如何。重要的是他們長大後的生活是什麼樣的。達卡等研究力求幫助儘早而不是更晚地確定干預措施是否有效。“如果你必須等到孩子們25歲才能看到他們是否就業，”默裡說，“那麼你可能需要25年才能完成每項研究。”
本文經許可轉載，並於首次發表於2017年7月12日。