在2001年9月11日，世界貿易中心的雙子塔在恐怖和煙霧中倒塌後，曼哈頓西奈山伊坎醫學院的臨床醫生主動為在該地區接觸過毒素的任何人進行檢查。前來評估的人員中，有187名孕婦。許多人處於震驚之中，一位同事問我是否可以幫助診斷和監測她們。她們有患上創傷後應激障礙（PTSD）的風險——在之後的幾年裡，可能會經歷閃回、噩夢、情感麻木或其他精神症狀。那麼，胎兒是否也有風險呢？
我的創傷研究團隊迅速培訓了衛生專業人員，以評估和（如果需要）治療這些婦女。我們在她們的整個懷孕期間及之後對她們進行了監測。當嬰兒出生時，他們比通常的嬰兒要小——這是世界貿易中心襲擊事件的創傷影響到子宮的第一個跡象。九個月後，當38名婦女及其嬰兒前來進行健康檢查時，我們對他們進行了檢查。心理評估顯示，許多母親都患上了PTSD。而那些患有PTSD的母親，其與壓力相關的激素皮質醇水平異常偏低，研究人員開始將這一特徵與該疾病聯絡起來。
令人驚訝和不安的是，患有PTSD的婦女的九個月大嬰兒的唾液也顯示出低皮質醇水平。對於在災難發生當天處於妊娠晚期的母親所生的嬰兒，這種影響最為顯著。就在一年前，我領導的一個團隊報告了猶太倖存者成年子女的皮質醇水平偏低，但我們當時認為這與他們由長期遭受嚴重創傷的情感後果的父母撫養長大有關。現在看來，創傷甚至可以在後代出生之前就在他們身上留下痕跡。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮訂閱以支援我們屢獲殊榮的新聞報道。透過購買訂閱，您將幫助確保有關當今塑造我們世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
自那以來的幾十年裡，我的研究小組和其他人的研究已經證實，不良經歷可能會透過多種途徑影響下一代。最明顯的途徑是透過父母的行為，但在妊娠期間的影響，甚至卵子和精子的變化也可能發揮作用。所有這些渠道似乎都與表觀遺傳學有關：基因功能方式的改變。表觀遺傳學有可能解釋為什麼創傷的影響在直接威脅消失後仍能持續很久，它也與創傷傳遞給後代的各種途徑有關。
這些發現的含義可能看起來很可怕，暗示父母的創傷使後代更容易患上精神健康疾病。但也有一些證據表明，表觀遺傳反應可能是一種適應，可能有助於受創傷父母的孩子應對類似的逆境。或者，兩種結果都有可能嗎？
餘波
我第一次接觸到創傷的代際傳遞是在 20 世紀 90 年代，那時我的團隊剛剛記錄了我在克利夫蘭的童年社群中，猶太倖存者的 PTSD 發生率很高。這是同類研究中的第一個，它獲得了廣泛的宣傳；幾周之內，我發現自己領導了在西奈山新成立的大屠殺研究中心，該中心主要由專業志願者組成。電話響個不停。但來電者並非都是大屠殺倖存者；大多數是大屠殺倖存者的成年子女。一位特別執著的來電者——我稱他為約瑟夫——堅持要我研究像他這樣的人。“我是大屠殺的受害者，”他聲稱。
當約瑟夫前來接受採訪時，他看起來不像任何事情的受害者。他是一位英俊富有的投資銀行家，身穿阿瑪尼西裝，彷彿從雜誌上走出來一般。但約瑟夫每天都生活在一種模糊的感覺中，覺得可怕的事情即將發生，他可能需要逃跑或為自己的生命而戰。自從 20 多歲出頭以來，他一直在為最壞的情況做準備，手頭備著現金和珠寶，並精通拳擊和武術。最近，他飽受驚恐發作和迫害噩夢的折磨，這可能是由波斯尼亞種族清洗的報道引發的。
約瑟夫的父母在奧斯威辛集中營倖存幾年後，在一個流離失所者營地相遇，然後身無分文地來到美國。他的父親每天工作 14 個小時，很少說話，從不提及戰爭。但幾乎每天晚上，他都會從噩夢中驚叫起來，驚醒家人。他的母親沒完沒了地談論戰爭，講述親戚在她眼前被謀殺的生動睡前故事。她決心讓她的兒子成功，而他決定保持單身且不生育子女，這讓她勃然大怒。“我從奧斯威辛活下來，不是為了讓我的孩子結束家族血脈，”她會說。“你對我，對歷史都有義務。”
我們最終與許多像約瑟夫這樣的人交談：大屠殺倖存者的成年子女，他們患有焦慮、悲傷、內疚、功能失調的關係以及與大屠殺相關的意象入侵。約瑟夫是對的——我需要研究像他這樣的人。由於那些給我們打電話的人（在研究術語中）是自我選擇的，我們決定評估我們剛剛在克利夫蘭研究過的大屠殺倖存者的後代。結果很清楚。倖存者的成年子女比其他人更容易患上情緒和焦慮症，以及 PTSD。此外，許多大屠殺後代的皮質醇水平也很低——這是我們在患有 PTSD 的父母身上觀察到的現象。
戰鬥、逃跑——或僵住
這一切意味著什麼？自那以來的幾十年裡，解開創傷、皮質醇和 PTSD 的複雜關係一直是我和許多其他研究人員關注的焦點。在 20 世紀 20 年代確定的經典戰鬥或逃跑反應中，威脅性的遭遇會觸發壓力激素（如腎上腺素和皮質醇）的釋放。這些激素會引發一系列變化，例如加快脈搏和敏銳感官，使受威脅的人或動物能夠專注於並對迫在眉睫的危險做出反應。人們認為，這些急性效應會在危險消退後消失。
然而，在 1980 年，精神病學家和其他越南戰爭退伍軍人的倡導者贏得了一場曠日持久的鬥爭，將創傷後應激障礙納入了第三版《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-III）。這是首次官方承認創傷可能產生持久的影響。但這種診斷存在爭議。許多心理學家認為，將其納入 DSM-III 是政治而非科學驅動的——部分原因是，對於威脅如何在消除後繼續影響身體，沒有科學的解釋。
更復雜的是，對越南退伍軍人的研究產生了令人困惑的結果。在 20 世紀 80 年代中期，神經科學家約翰·梅森、厄爾·吉勒和托馬斯·科斯滕（當時都在耶魯大學）報告說，患有 PTSD 的退伍軍人比患有其他精神疾病的患者的腎上腺素水平高，但皮質醇水平低。由於壓力通常會導致包括皮質醇在內的壓力激素升高，因此許多研究人員，包括我自己，都對這些觀察結果持懷疑態度。一年後，當我作為博士後研究員加入耶魯大學實驗室時，我使用其他測量皮質醇的方法研究了另一組退伍軍人。令我驚訝的是，我重複了這一發現。
我仍然無法相信低皮質醇水平與創傷有關。我確信大屠殺和越南戰爭一樣可怕，而且我在一個充滿大屠殺倖存者的社群長大，作為一名猶太教士的女兒，他們中的許多人是我的朋友的父母，我並沒有注意到他們有任何異常之處。我確信他們既沒有 PTSD 也沒有低皮質醇，我告訴我的導師吉勒。“這是一個可檢驗的假設，”他回答說。“你為什麼不研究一下，而不是猜測呢？”
因此，我的五人團隊帶著一臺離心機和其他裝置，在克利夫蘭登陸。我們住在我父母家，白天挨家挨戶採訪人們，晚上回來檢測血液和尿液樣本。當結果出來時，結果很清楚：一半的大屠殺倖存者患有 PTSD，而患有 PTSD 的人皮質醇水平偏低。毫無疑問——即使創傷經歷發生在很久以前，PTSD 也與低皮質醇水平密切相關。
但是為什麼呢？哪個是先出現的？一個重要的線索來自達特茅斯蓋塞爾醫學院已故的艾倫·蒙克和其他研究人員在 1984 年發表的一篇綜述。他們指出，在壓力激素中，皮質醇發揮著特殊的調節作用。高水平的壓力激素如果持續很長時間，會對身體造成多方面的損害，削弱免疫系統，增加對高血壓等問題的易感性。但在急性創傷的情況下，皮質醇也可能具有矛盾的保護作用。它可以關閉壓力激素（包括它自身）的釋放，從而減少對器官和大腦的潛在損害。這種創傷誘導的反饋迴路可能會將皮質醇“恆溫器”重置到較低水平。
我撿起了另一塊拼圖碎片，並將它放好。在 20 世紀 90 年代初期，我們已經證明，如果越南退伍軍人在童年時期遭受過虐待，他們更有可能患上 PTSD。一種將童年時期嚴重的逆境——“僵住”時期，因為兒童通常無法戰鬥或逃跑——與低皮質醇水平和未來患 PTSD 的可能性聯絡起來的輪廓正在慢慢浮現。我們研究了因強姦或車禍而被送入急診室的人，發現那些皮質醇水平較低的人在遭受襲擊或事故後更有可能患上 PTSD。
低皮質醇水平是否可能在將他們送入急診室的事件發生之前就已存在？我想知道。我們推斷，如果一個皮質醇水平較低的人遭受了創傷性經歷，他們體內的皮質醇水平可能太低，無法抑制壓力反應。然後，腎上腺素水平可能會急劇上升，將新創傷的記憶銘刻在大腦中——之後可能會以閃回或噩夢的形式浮出水面。也許低皮質醇水平標誌著容易患上 PTSD。
對大屠殺後代的研究支援了這一推測。患有 PTSD 的大屠殺倖存者的子女即使自己沒有 PTSD，也往往皮質醇水平偏低。正如我們所懷疑的那樣，低皮質醇水平似乎與 PTSD 的易感性有關。
反饋迴路
但是，什麼機制將創傷暴露與低皮質醇水平和未來的 PTSD 聯絡起來？我們開始了一系列研究來回答這個問題。重要的是，我們發現患有 PTSD 的越南退伍軍人的糖皮質激素受體數量更多。這些是皮質醇與之結合以發揮其各種影響的蛋白質。這表明對皮質醇的敏感性更高：激素濃度的少量增加將引發不成比例的生理反應。但是，直到我們更仔細地研究皮質醇功能的分子基礎（部分是透過檢查表觀遺傳學）時，我們才理解了創傷暴露如何可能重置皮質醇反饋迴路。
在 20 世紀 90 年代，科學家們意識到，我們基因的輸出對未直接寫入我們遺傳密碼的因素很敏感。基因為蛋白質的產生提供模板。但是，就像使用相同成分烘烤的蛋糕可能會因烤箱溫度的變化而產生不同的效果一樣，有多少蛋白質被產生或“表達”取決於環境。這一發現催生了表觀遺傳學，即研究影響基因表達及其方式的學科。事實證明，它對於理解 PTSD 的神經生物學和創傷的代際影響至關重要。
表觀遺傳學家探索開啟和關閉基因表達的開關。一種這樣的機制稱為甲基化，涉及甲基——一種甲烷分子，它缺少四個氫原子中的一個，留下一個化學鍵可以自由地連線到另一個原子或分子。甲基化是一個過程，透過該過程，在特定酶的存在下，甲基附著到 DNA 鏈或 DNA 和蛋白質複合物（稱為染色質）的關鍵位點。透過像高速公路上的路障一樣佔據這些位點，甲基可以改變轉錄，轉錄是基因表達的基本步驟，其中 RNA 片段是從 DNA 模板製成的。甲基化增加通常會阻礙 RNA 轉錄，而甲基化減少會增強轉錄。這些變化是持久的，因為它們在正常的細胞分裂中存活下來，並且需要特定的酶才能去除。
2015 年，我們的研究小組成為首批查明患有 PTSD 的退伍軍人壓力相關基因的表觀遺傳變化的研究小組之一。這些改變部分解釋了為什麼創傷的影響如此持久，持續數十年。具體來說，我們觀察到NR3C1重要區域的甲基化減少，NR3C1 是編碼糖皮質激素受體的基因，這可能增加了這些受體的敏感性。
這種表觀遺傳修飾為創傷如何可能重置皮質醇水平提供了一種潛在的解釋。身體透過複雜的反饋機制調節壓力反應。皮質醇水平的升高將促使身體產生更少的激素，這可能會增加糖皮質激素受體的數量和反應性。考慮到伴隨持續創傷反應發生的表觀遺傳和其他變化，反饋迴路可能會被重新校準。在已經遭受創傷的人中，他們的壓力系統可能會變得敏感，他們的皮質醇水平可能會降低——從而增加他們對進一步創傷的腎上腺素反應，並導致 PTSD。
表觀遺傳的繼承
創傷倖存者中的某些表觀遺傳變化是否也可能在創傷倖存者的子女中發現？早在 2002 年，在 9/11 嬰兒身上發現的低皮質醇水平就告訴我們，我們一直在錯誤地思考一些事情。我們一直認為創傷是行為傳遞的：約瑟夫的問題似乎是由於他童年家庭中充滿壓力和悲傷的氣氛造成的。但現在看來，子宮環境也發揮了作用。受創傷父母的性別也是如此。
在我們早期對大屠殺後代的研究中，我們只選擇了父母雙方都是大屠殺倖存者的人。我們重新進行了研究，以弄清楚父母的性別是否重要——結果證明確實如此。那些母親（或父母雙方）患有 PTSD 的人往往表現出較低的皮質醇水平，並顯示出更敏感的糖皮質激素受體的證據。相比之下，那些父親患有 PTSD 但母親沒有患有 PTSD 的人則表現出相反的效果。
仔細觀察後，我們再次發現，在母親或父母雙方都患有 PTSD 的大屠殺後代的糖皮質激素受體基因NR3C1中，甲基化程度較低。這些變化反映了我們在母親倖存者自身身上觀察到的情況。但在只有父親患有 PTSD 的後代中，我們觀察到更多的甲基化——相反的效果。這些發現引發了一種可能性，即母親和父親的 PTSD 可能會導致兒童糖皮質激素受體發生不同的表觀遺傳變化。
在 2016 年開始的第二系列研究中，我們檢查了另一個基因FKBP5內的甲基化，該基因編碼一種參與調節糖皮質激素受體結合皮質醇能力的蛋白質。研究結果顯示，大屠殺父母及其子女的FKBP5基因中存在相關的甲基化模式。但由於該研究的參與者人數較少——此時很難找到許多可以與其後代一起參與研究的在世大屠殺倖存者——我們無法檢查父母的 PTSD 狀況等因素如何可能導致FKBP5甲基化。
然而，我們能夠在更大樣本量的大屠殺後代中複製和擴充套件這項工作。2020 年，我們報告說，在童年時期母親（而非父親）遭受大屠殺的成年子女中，FKBP5甲基化水平較低。這種影響與母親是否患有 PTSD 無關。這表明，創傷可能在母親的孩子出生前幾十年就影響了母親的卵子，而她自己當時還是個孩子。
考慮到研究幾代人的明顯困難，科學家們經常求助於動物研究來探索表觀遺傳傳遞。2014 年，布賴恩·迪亞斯和克里·雷斯勒（當時都在埃默裡大學醫學院）報告了一條透過精子傳遞的代際表觀遺傳途徑。他們給一隻雄性小鼠輕微的電擊，同時讓它聞到櫻花香味，從而刺激了對這種氣味的恐懼反應。這種反應伴隨著其大腦和精子的表觀遺傳變化。有趣的是，受驚小鼠的雄性後代表現出對櫻花類似的恐懼——以及他們大腦和精子的表觀遺傳變化——而沒有接觸過電擊。這些影響傳遞了兩代。換句話說，祖父小鼠學到的教訓，即櫻花香味意味著危險，被傳遞給了它的兒子和孫子。
在我與同事於 2020 年發表的一項研究中，我們嘗試了全基因組基因表達，這是一種可以識別整個基因組中蛋白質表達與特定狀況之間聯絡的工具。透過這種方法，我們再次觀察到與母親和父親的創傷暴露和 PTSD 相關的不同基因表達模式。
在子宮內
除了改變封裝我們遺傳基因的卵子和精子（有時在受孕前幾十年），創傷似乎也會影響子宮環境。對二戰期間荷蘭饑荒（納粹封鎖荷蘭食物供應的六個月期間，導致 widespread starvation）期間懷孕婦女的後代進行的細緻研究，為了解子宮內效應提供了早期跡象。研究人員發現，極端壓力和營養匱乏（如代謝缺陷和心血管疾病易感性）的綜合影響取決於暴露的孕期。
9/11 嬰兒也受到了子宮內的影響，其中妊娠晚期的嬰兒皮質醇水平明顯偏低。這種情況對他們未來的發育意味著什麼，我很遺憾從未發現。在健康檢查時，患有 PTSD（和低皮質醇水平）的母親更有可能報告說，她們的九個月大的孩子異常焦慮，並且害怕陌生人。但我們沒有獲得資助來追蹤這些嬰兒到成年。
子宮環境如何可能在後代身上留下創傷痕跡？我們對大屠殺倖存者及其成年子女的研究提供了一些線索。故事再次變得複雜，它涉及一種名為 11-β-羥類固醇脫氫酶 2 型 (11β-HSD2) 的酶。大屠殺倖存者的這種酶水平低於未經歷過大屠殺的人——而且這種影響在二戰期間年齡最小的人身上尤其明顯。該酶通常集中在肝臟、腎臟和大腦中。然而，在食物匱乏的條件下，身體可以降低 11β-HSD2 水平，以增加代謝燃料，從而促進生存。在成年人中，當不再有飢餓時，酶水平將恢復到原來的水平，但在兒童中，酶水平可能保持較低水平。我們的研究結果表明，當大屠殺倖存者長期遭受營養不良時，11β-HSD2 水平可能在童年時期發生改變；這種改變一直持續到老年。
然而，在大屠殺倖存者婦女的子女中，我們看到了完全相反的情況：11β-HSD2 水平高於猶太對照組。結果可能看起來矛盾，但其中蘊含著邏輯。在懷孕期間，11β-HSD2 也在胎盤中發揮作用，保護胎兒免受迴圈母體皮質醇的暴露，這種皮質醇可能對發育中的大腦有毒。該酶在妊娠晚期尤其活躍，它將母體皮質醇轉化為非活性形式，在胎盤中形成一種化學屏障，保護胎兒免受激素的有害影響。因此，大屠殺倖存者後代中這種酶的高水平可能反映了一種適應，一種努力保護胎兒免受母親體內降低的 11β-HSD2 水平影響的努力。
所有這些都意味著，後代並不總是被動地接受父母的傷疤。正如父母能夠透過生物適應來倖存創傷一樣，後代有時也可以適應父母創傷的生物學影響。
當然，受創傷的父母如何與孩子互動也會影響孩子的發展。關於與大屠殺倖存者父母一起長大的最有力非虛構描述之一是阿特·斯皮格曼的影像小說《鼠族》；該小說於 1980 年至 1991 年連載，突破了文化障礙，幫助其他人敞開心扉談論他們的苦難。許多心理學家和神經科學家研究了受創傷的家庭，發現了越來越多的細微之處，這個故事將在未來幾十年繼續展開。
一個重要的問題是，壓力相關基因（尤其是那些反映在受創傷父母后代身上的基因）的表觀遺傳改變是否必然是脆弱性的標誌，或者它們是否可能反映了一種機制，透過這種機制，後代變得更有能力應對逆境。這是我們正在積極探索的領域。
人們很容易將表觀遺傳的繼承解釋為創傷如何導致永久性損害的故事。然而，表觀遺傳影響可能代表了身體為後代準備應對與其父母遇到的類似挑戰所做的嘗試。然而，隨著情況的變化，這些改變帶來的好處可能會減弱，甚至可能導致新的脆弱性出現。因此，這種代際傳遞形式的生存優勢在很大程度上取決於後代自身遇到的環境。
此外，其中一些與壓力相關和代際變化可能是可逆的。幾年前，我們發現，從認知行為心理療法中獲益的患有 PTSD 的戰鬥退伍軍人，其FKBP5甲基化顯示出治療引起的改變。這一發現證實，治癒也反映在表觀遺傳變化中。迪亞斯和雷斯勒重新訓練了他們的小鼠，使其不再害怕櫻花；在這種“治療”後受孕的後代既沒有櫻花表觀遺傳改變，也沒有害怕這種氣味。儘管這些發現還只是初步的，但它們代表了精神病學的一個重要前沿，並可能為治療提供新的途徑。
我們希望，隨著我們更多地瞭解災難性經歷如何塑造了那些經歷過這些恐怖事件的人及其後代，我們將能夠更好地應對現在和未來的危險，以決心和韌性面對它們。