研究人員發現一名男子攜帶一種罕見的基因突變，這種突變保護他免於在早年患上痴呆症。這項於 5 月 15 日發表在《自然醫學》雜誌上的發現，可能有助於研究人員更好地瞭解阿爾茨海默病的病因，並有可能帶來新的療法。
近 40 年來，哥倫比亞麥德林安蒂奧基亞大學的神經學家弗朗西斯科·洛佩拉一直在追蹤一個大家庭，該家庭成員在四十多歲或更早的時候患上阿爾茨海默病。大約 6,000 名家庭成員中的許多人攜帶一種名為 paisa 突變的基因變異，這種變異不可避免地導致早發性痴呆症。但現在，洛佩拉和他的合作者發現了一位家庭成員攜帶第二種基因突變——這種突變保護他免受痴呆症的侵害，直到 67 歲。
密歇根大學安娜堡分校的神經科學家凱瑟琳·卡喬羅夫斯基說：“閱讀那篇論文讓我汗毛倒豎。這真是一個重要的新途徑，可以用來探索阿爾茨海默病的新療法。”
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突變蛋白
洛佩拉和他的同事分析了 1,200 名攜帶 paisa 突變的哥倫比亞人的基因組和病史，這種突變會導致 45-50 歲左右患上痴呆症。他們發現這名男子在 67 歲時攜帶第二種突變，並且只有輕度認知障礙。
當研究人員掃描他的大腦時，他們發現了高水平的粘性蛋白複合物，即澱粉樣斑塊，這些斑塊被認為會殺死神經元並導致痴呆症，以及一種名為 tau 的蛋白質，它會隨著疾病的進展而積累。研究合著者、波士頓哈佛醫學院的眼科醫生約瑟夫·阿博萊達說，大腦看起來像患有嚴重痴呆症的人的大腦。但一個名為內嗅皮層的小腦區（協調記憶和導航等技能）的 tau 蛋白水平較低。
研究人員發現，該男子攜帶一種基因突變，該基因編碼一種名為 reelin 的蛋白質，這種蛋白質與包括精神分裂症和自閉症在內的大腦疾病有關。人們對 reelin 在阿爾茨海默病中的作用知之甚少，因此研究人員對小鼠進行了基因工程改造，使其具有相同的突變。在小鼠中，突變形式的 reelin 導致 tau 蛋白髮生化學修飾，限制了其在神經元周圍聚集的能力。
這項研究挑戰了阿爾茨海默病主要由澱粉樣斑塊驅動的理論，而澱粉樣斑塊是美國食品和藥物管理局最近批准的幾種藥物的靶點。這些藥物有效地從大腦中去除澱粉樣蛋白，但僅導致認知能力下降速度的適度改善。
舊金山加利福尼亞州格拉德斯通研究所的神經學家黃亞東說，儘管他的大腦中有很多澱粉樣斑塊，但這個人保持瞭如此長時間的精神健康，這一事實表明阿爾茨海默病更為複雜。他認為，阿爾茨海默病可能存在多種亞型，只有部分亞型是由澱粉樣蛋白驅動的。他說：“我們確實需要不同的途徑來最終應對這種疾病。” 他說，與 tau 蛋白的聯絡尤其有希望，因為它表明 tau 蛋白在精神衰退中起作用。目前有幾種靶向 tau 蛋白的療法正在進行臨床試驗。
共同機制
洛佩拉說，reelin 突變在普通人群中極為罕見，但他的團隊現在正在 paisa 突變攜帶者中尋找這種突變和其他突變。這名男子的姐姐同時攜帶 paisa 和 reelin 突變，她在 58 歲時開始出現認知障礙，並在 64 歲時出現嚴重痴呆症——晚於 paisa 突變攜帶者的平均水平。作者說，她曾遭受頭部受傷，並且患有其他疾病，這些疾病可能導致她比她的兄弟更早患上痴呆症。
阿博萊達指出，突變的 reelin 蛋白與一種名為 APOE 的蛋白質結合到相同的受體，APOE 蛋白也與不攜帶 paisa 突變的人的阿爾茨海默病有關。2019 年，同一研究小組發現一名攜帶 paisa 突變的女性，由於 APOE 突變，她的痴呆症發病時間比平均水平晚 30 年。與最新研究中的男性一樣，該女性的大腦中澱粉樣蛋白水平遠高於症狀如此少的阿爾茨海默病患者的預期水平。
卡喬羅夫斯基說：“這真的很酷，因為它告訴我們存在一些共同的機制。” Reelin 和 APOE 競爭與受體結合，這兩項發現表明，更強的 reelin 蛋白或更弱的 APOE 蛋白都可以保護大腦免受疾病的侵害。阿博萊達說，這表明靶向 reelin 或 APOE 的療法在散發性阿爾茨海默病病例中可能更有效，散發性阿爾茨海默病往往不如哥倫比亞家庭經歷的早發性型別那麼具有侵襲性且進展更慢。
與許多阿爾茨海默病患者一樣，該男子的海馬體（控制學習和記憶的大腦區域）在他去世時比平均水平小，這表明它正在退化。但卡喬羅夫斯基說，由於他的認知能力仍然相對完好，大腦其他部位的神經元可能已經重新調整用途以彌補損傷。她補充說，瞭解這種情況是否發生可能有助於為未來的治療策略提供資訊。
黃亞東說：“絕大多數研究都集中在為什麼有些人會患上阿爾茨海默病，而很少有研究關注某種因素可以對抗這種疾病的情況。” 他說，需要進一步研究來確定 reelin 和 APOE 影響 tau 蛋白的機制，以及靶向這些蛋白質是否可以幫助不攜帶 paisa 突變的阿爾茨海默病患者。“這是為數不多的真正為抗阿爾茨海默病研究開啟大門的案例之一。”
本文經許可轉載，並於 2023 年 5 月 15 日首次發表。