眾所周知，肥胖困擾著全球超過6億人——僅在美國就有超過三分之一的成年人——會導致嚴重健康問題：心血管疾病、糖尿病甚至幾種型別的癌症。但肥胖也被確定為認知能力下降的風險因素，尤其是在中年和老年人中。
這個聯絡的潛在分子機制尚未被充分了解，而這正是阿拉巴馬大學伯明翰分校的一組研究人員在一個由四部分組成的實驗中試圖在小鼠身上解密的，該實驗上個月發表在《神經科學雜誌》上。
首先，研究人員在涉及物體識別和位置的記憶任務中研究了健康和肥胖小鼠的行為。與之前其他小組的研究非常相似，阿拉巴馬團隊發現，與健康的小鼠相比，超重小鼠在依賴於大腦海馬體的空間記憶任務中表現不佳。
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接下來，研究人員觀察了健康和肥胖小鼠海馬體中的表觀遺傳差異——換句話說，觀察了環境因素（在本例中為肥胖）是否可能影響了這兩組小鼠海馬體中基因的表達。研究小組使用分子純化技術來分離和分析甲基化的DNA序列（與基因抑制有關），證實了與記憶形成相關的四個基因在肥胖小鼠中的表達強度不如健康小鼠——這表明它們的肥胖以某種方式影響了細胞“讀取”這些基因的方式。“特別令人興奮的事情之一是，這一發現將神經科學的兩個熱門領域聯絡起來：表觀遺傳機制和肥胖的認知影響，”阿拉巴馬大學的神經生物學家和研究合著者戴維·斯威特說。
其中一個基因，Sirtuin 1（Sirt1），顯示出其他三個基因中未觀察到的進一步的表觀遺傳變化。“這意味著Sirt1可能位於代謝功能障礙和記憶形成的核心，”斯威特實驗室的博士生、主要作者弗蘭基·海沃德說。“我們是第一個明確地將Sirt1的減少和Sirt1 DNA甲基化的增加與肥胖引起的記憶障礙的病因聯絡起來的研究。”
為了驗證這個理論，研究人員在其他健康的 小鼠中實驗性地降低了Sirt1的表達，發現它們像肥胖的小鼠一樣，在依賴於海馬體的記憶任務中表現不佳。最後，為了研究可能的治療方法，他們轉向了白藜蘆醇，一種啟用Sirt1的分子。研究小組成功地證明，飲食中補充了白藜蘆醇的肥胖小鼠的記憶力得到增強，與健康小鼠沒有區別。不過，海沃德仍然有疑問。“我們沒有以公正的方式看待我們的目標基因，”他說。“我們有特定的先驗假設和假設，這些假設和假設集中在某些基因上。”未來，他希望利用RNA測序和其他技術的最新創新，將其對基因失調的研究擴充套件到整個基因組。
美國大學的神經科學家特里·戴維森沒有參與這項研究，他說有必要進一步研究肥胖相關的這些表觀遺傳變化的原因。“是血腦屏障的變化使得毒素能夠穿過屏障並進入海馬體嗎？”他問道。“這可能是一系列事件，這些事件是我們對炎症反應崩潰的一部分，或者類似的事情。”他指出，對這些結果的進一步分析可以更好地理解Sirt1表達和體重之間的具體相關性，以及時間和暴露如何可能起到有害作用。
當然，研究人員也想知道這些行為模型如何準確地反映人類的情況。Sirt1已經被認為是改善代謝功能障礙和延長壽命以及改善老年人群認知結果的潛在療法。海沃德認為，他的發現為設計臨床試驗提供了動力，這些臨床試驗旨在確定靶向Sirt1是否也有助於挽救肥胖人群的記憶。“還有一個有趣的問題，”他補充說，“是基因表達和DNA甲基化的這些改變可以逆轉還是永久性的。目前，這是未知的。”