當尼安德特人在將近 170 年前首次被發現時，他們的血統與
現代人類的血統之間的概念差距似乎很大。最初，科學家們帶有偏見地認為，尼安德特人是原始的野獸，幾乎不如猿類聰明，他們缺乏高階思維註定了他們要滅絕。自那時以來，研究人員積累了證據，表明他們擁有許多曾經被認為是智人特有的認知能力。他們製造複雜的工具，生產麵粉等主食，用植物性藥物治療疾病，使用符號進行交流，並對其死者進行儀式性的處理。
2010 年，當研究人員釋出了第一個尼安德特人基因組序列時，他們與我們血統之間的鴻溝進一步縮小。將古代 DNA 與現代人類 DNA 進行比較表明，這兩個物種曾發生雜交，今天的人們仍然攜帶著這種混合的基因指紋。從那時起，大量研究探索了尼安德特人 DNA 如何影響我們的現代生理機能，徹底改變了我們對已滅絕的近親以及我們作為雜交物種的理解。
臨床古基因組學這一研究領域仍處於起步階段，當我們探索這個新領域時，還有許多複雜性需要解開。因此，我們必須對這些研究的發現持保留態度。然而，迄今為止進行的研究提出了一個令人著迷的可能性，即尼安德特人 DNA 對我們物種具有廣泛的影響——不僅對一般健康，而且對大腦發育，包括我們患自閉症等疾病的傾向。換句話說，來自我們已滅絕親屬的 DNA 可能在某種程度上塑造著今天人們的認知。
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似乎每隔幾周就有一項新的研究擴充套件我們對尼安德特人 DNA 如何影響現代人類健康和生理機能的理解。研究人員發現，一些尼安德特人 DNA 使攜帶者更容易患上各種免疫疾病，例如系統性紅斑狼瘡和克羅恩病，並且一些基因變異會影響一種稱為白細胞介素-18 的免疫分子，該分子在自身免疫性疾病的易感性中起作用。一些尼安德特人 DNA 變異與嚴重 COVID 風險增加有關，而另一些變異似乎是保護因素。還有一些尼安德特人衍生變異可能有助於確定我們是否會患上過敏症。並且有一些證據表明，我們古代近親的 DNA 甚至可能與哮喘有關——這是一個正在進行的研究課題。
科學家們還記錄了尼安德特人 DNA 在免疫系統之外的許多影響。尼安德特人 DNA 可能影響我們的皮膚和頭髮的顏色、血液凝固的難易程度、患心臟病的傾向以及細胞對各種環境壓力（如輻射）的反應。它還可以幫助確定我們患某些皮膚癌、硫胺素（維生素 B1）缺乏症、肥胖症和糖尿病的傾向。
然而，尼安德特人 DNA 可能顯著影響我們的大腦和行為的觀點實際上有點違反直覺。之前的研究表明，這種古代 DNA 在現代人類的大腦相關基因中往往代表性不足，這主要是因為這些型別的基因對變化非常敏感，任何新的東西都會很快被淘汰。基因組的這些區域被稱為尼安德特人 DNA 沙漠。然而，過去十年發表的研究表明，一些尼安德特人 DNA 實際上在現代人類的一些大腦相關基因中以及周圍持續存在。
尼安德特人 DNA 的影響在今天人們的大腦和相關結構中顯而易見。
這種 DNA 的影響在大腦和相關結構中顯而易見。德國萊比錫馬克斯·普朗克進化人類學研究所的 Philipp Gunz 和他的同事發現，尼安德特人 DNA 比例較高的人更有可能擁有適度拉長的、讓人聯想到尼安德特人頭骨的頭骨形狀，尤其是在頂骨和枕骨區域，即顱骨的後部。這種頭骨拉長有時與尼安德特人變異有關，這些變異位於基因 UBR4 和 PHLPP1 附近，這兩個基因參與神經元產生和髓磷脂的形成，髓磷脂是包裹較大神經元軸突的脂肪鞘，使它們能夠在更遠的距離上更可靠地進行通訊。頭骨拉長也與位於 GPR26 附近的尼安德特人變異有關。這個基因仍然知之甚少，但它似乎具有抗腫瘤作用，因此可能也參與調節神經元和其他稱為神經膠質的神經系統細胞的產生。
在另一項研究中，美國國立衛生研究院的 Michael D. Gregory 和他的同事觀察到與視覺處理和社會化相關的大腦區域的結構差異。具體而言，尼安德特人 DNA 較多的人往往在視覺處理通路中具有更高的連線性，但在附近與社會認知相關的通路中連線性降低。這一有趣的發現表明，在人屬譜系中，視覺處理和社會技能之間可能存在權衡。
特別重要的是，尼安德特人 DNA 似乎也影響小腦的結構和功能。雖然大多數神經科學家傾向於認為這個大腦區域在功能上專門用於運動記憶和協調，但它也參與注意力、情緒調節、感覺處理和社會認知。小腦對於涉及心理化的系統似乎至關重要，心理化是我們推斷他人心理狀態的能力的許多方面的基礎。2018 年，京都國際先進電信研究所的 Kochiyama Takanori 和他的同事發表了一項研究，他們在研究中重建了尼安德特人和早期現代人類的顱骨，並將它們進行了比較。他們的研究表明，我們已滅絕的近親的小腦明顯小於我們自己譜系的成員。這些資料表明，由於我們從尼安德特人那裡繼承的 DNA，現代人類的小腦結構和功能（以及社會認知）可能存在顯著差異。
當涉及到遺傳變異的遺傳時，一個種群的總體規模對特定 DNA 突變是否會遺傳下去具有顯著影響，特別是當它在某種程度上是有害或有害的時候。在一個大型種群中，一個適度有害的突變很可能僅僅透過純粹的機率就被相對較快地淘汰。但在一個小型、孤立的種群中，這樣的突變更有可能像中性一樣傳播，甚至可能永久保留在種群中。小型群體往往比大型群體隨著時間的推移積累更多的突變，這可能會減少這些群體中的個體可以撫養的子女數量，使這些群體面臨滅絕的風險。正是出於這個原因，大多數現代人類文化都認為與近親（如表親）結婚是禁忌。仍然允許這種習俗的文化通常具有異常高的所謂隱性疾病的發病率，這些疾病發生在個體從父母雙方繼承相同的遺傳易感因素時。
對尼安德特人基因組的研究表明，我們已滅絕的近親經歷了種群規模的顯著且有些漫長的減少，這一事件被稱為遺傳瓶頸。在 50,000 年到 40,000 年前之間，他們的種群數量減少到可能只有 5,000 人。由於遺傳瓶頸，尼安德特人基因組包含過量的潛在有害突變，這很可能導致其種群的生殖適應性降低和隱性疾病發生率高。在西班牙 El Sidrón 遺址的尼安德特人化石中可以找到這種瓶頸事件及其後果的證據，在那裡，13 個親緣關係密切的個體表現出 17 種不同的骨骼出生缺陷的證據。
尼安德特人的腦殼形狀細長而低矮（左），與智人的球形腦殼（右）形成對比。今天，尼安德特人 DNA 比例較高的人更有可能擁有讓人聯想到尼安德特人的細長頭骨。
Philipp Gunz/MPI EVA Leipzig
當我們的祖先在數萬年前與尼安德特人雜交時，我們的物種可能繼承了其中一些不利的遺傳變異。我們基因組中殘留的一些有害的尼安德特人衍生變異是否有可能不僅影響我們一些大腦結構的大小和形狀，而且影響我們患神經發育和精神疾病的傾向？
迄今為止積累的證據表明，這很可能正在發生。例如，一些尼安德特人變異與重度抑鬱症的存在有關。也許並非巧合的是，這些變異也與決定時間型有關——也就是說，某人是早起型還是夜貓子。一些科學家認為，尼安德特人 DNA 對我們時間型的影響（由我們的晝夜節律決定）可能會使我們傾向於抑鬱症，因為許多情緒障礙都具有顯著的季節性成分（例如：季節性情感障礙，一種情緒障礙，其症狀隨季節變化而出現和消失）。
尼安德特人 DNA 也與飲酒和吸菸等物質使用有關。其他基因變異似乎會增加疼痛敏感性，並促使人們服用更多止痛藥。一部分尼安德特人 DNA 變異可能會增加某些人患注意力缺陷多動障礙 (ADHD) 的可能性，儘管這些變異正在從現代人類基因組中緩慢消失。
我們兩人一直在研究的一個特別有趣的聯絡是尼安德特人血統與自閉症之間可能存在的聯絡。當我們瞭解到非自閉症人群中視覺和社會處理通路中的一些大腦連線模式與尼安德特人 DNA 較多的人以及自閉症譜系人群之間存在相似之處時，我們首先對這種聯絡產生了興趣。自閉症患者通常具有增強的視覺空間能力——例如，他們傾向於擅長在認知測試中從分散注意力的形狀海洋中挑選出目標形狀。與此同時，社會認知方面的挑戰通常是自閉症體驗的核心，並且讓人想起非自閉症人群中具有更多尼安德特人 DNA 的人在那些相同神經通路中的連線性降低。我們還知道，正如尼安德特人的小腦比早期現代人類的小腦小一樣，這可能影響了他們的社會認知能力，自閉症患者的小腦亞區體積也持續減少。
來自遺傳學、神經影像學和大腦重建的大量資料促使我們兩人質疑尼安德特人 DNA 是否可能影響現代人類群體中自閉症的易感性。我們的實驗室開始共同解決這個重要問題，從幾個大型、成熟的資料庫中訪問了自閉症和非自閉症人群的遺傳資料。我們也有興趣根據種族背景來研究尼安德特人 DNA，因為現代人群之間存在很多變異。例如，非洲血統的人往往比亞洲和歐洲人擁有更少的尼安德特人 DNA。因此，根據種族匹配我們的自閉症和非自閉症人群非常重要。
在研究現代人類基因組中的尼安德特人 DNA 時，科學家通常會研究 DNA 中在人群中發生變異的單點。這些變異點被稱為單核苷酸多型性（SNP，發音為“snips”）。我們非常有興趣分別研究常見和罕見的尼安德特人 SNP，因為 DNA 變異越罕見，它就越有可能有害，並且越不可能傳遞給後代。我們發現，自閉症患者往往比種族匹配的非自閉症患者擁有更多罕見的尼安德特人 SNP。重要的是要注意，自閉症患者不一定擁有更多的尼安德特人 DNA——他們並不比其他人更“尼安德特人”。只是他們攜帶的尼安德特人 DNA 比非自閉症人群傾向於擁有的罕見變異更多。
尼安德特人 DNA 變異似乎正在以可衡量的方式影響跨種族的自閉症發展。
我們還研究了專門影響大腦中基因活性的 SNP。我們能夠識別出 25 個尼安德特人衍生的表達數量性狀基因座 (eQTL)，正如它們所知的那樣，在我們的自閉症人群中過度代表。例如，大約 80% 的患有癲癇的白人西班牙裔自閉症男性攜帶 USP47 基因中的特定尼安德特人 SNP，而非自閉症對照組中這一比例為 15%。雖然對 USP47 的功能知之甚少，但該基因與癲癇有初步聯絡，而癲癇通常與自閉症並存。
此外，我們發現 COX10 基因中的一個突變在患有自閉症的黑人中比在沒有自閉症的黑人中更頻繁地發生。經過基因工程改造使其 COX10 失活的動物往往在大腦中興奮性神經元和抑制性神經元活動之間存在功能失衡，這非常符合自閉症等疾病的特徵。
我們尚不清楚所有這些尼安德特人 SNP 在自閉症患者身上都在做什麼。它們似乎正在以可衡量的方式影響所有研究種族的疾病發展。我們的研究表明，許多與自閉症相關的罕見尼安德特人衍生 SNP 有助於協調神經連線，這反過來可能會影響神經元彼此之間的交流方式。但這些變異究竟如何影響大腦發育仍有待確定。很可能沒有一個簡單的答案。
遺傳學是一個極其複雜的學科。雖然人類基因組在 20 多年前就被測序了，但我們對分子網路以及它們如何影響器官發育和功能的理解仍然相對初步。當我們深入研究尼安德特人 DNA 如何影響我們的基因時，重要的是要接受問題的複雜性。有超過 78,000 個現代人類基因與幾乎相同數量的尼安德特人基因混合在一起。人類可以將他們的思想集中在一個三維問題上，但一個 78,000 維的問題就相當困難了！幸運的是，執行人工智慧程式碼的現代計算機可以處理我們大腦無法承受的分析負擔。
我們的初步研究標記了部分基因組序列中的尼安德特人 DNA，這些序列僅佔整個人類基因組的 1% 左右。在我們研究的下一階段，我們將掃描最近可用的來自具有自閉症傾向的現代人類家庭的完整基因組序列。透過將我們對古代 DNA 的搜尋區域從基因擴充套件到基因之間的區域，我們將能夠研究數百萬個額外的 eQTL，它們調節基因表達的強度，就像調光開關控制燈泡發出的光量一樣。一旦我們將這些 eQTL 對映到現代人類基因組中的尼安德特人衍生 DNA 變異，我們將能夠推斷出一些尼安德特人 DNA 是否正在可衡量地改變基因表達。
完整的基因組搜尋將使我們能夠識別出來自尼安德特人譜系的 eQTL，這些 eQTL 參與了不僅是整個大腦的功能和發育，還包括特定的大腦組織和區域，例如小腦。我們可能會發現智人從尼安德特人那裡繼承了全新的神經發育特徵，這些特徵在我們譜系中直到兩個群體雜交才存在。然而，更可能的情況是，將尼安德特人 DNA 引入智人修改了（但沒有覆蓋或取代）對自閉症、ADHD 和抑鬱症等極其複雜的大腦疾病的遺傳控制機制。
如果我們能夠確定由混合的尼安德特人/智人基因調控網路控制的確切神經發育通路，我們也許能夠弄清楚古代 DNA 如何在雜交點重新配置大腦中的基因表達。這種型別的知識將在蓬勃發展的個性化醫療領域中具有各種潛在的治療應用。
我們不僅對尼安德特人 DNA 感興趣。可能一般而言的雜交，而不僅僅是專門從尼安德特人那裡繼承的 DNA，會導致自閉症易感性——如果您願意，這是一種遺傳不匹配的結果。如果是這種情況，我們可能還會期望看到來自其他近親丹尼索瓦人的 DNA，他們也與早期智人雜交，在今天攜帶丹尼索瓦人 DNA 的民族群體（主要是亞洲人和美洲原住民血統的人）的自閉症和其他神經系統疾病中發揮作用。我們將在下一階段的研究中尋找丹尼索瓦人影響的跡象。
就像與 ADHD 相關的尼安德特人變異正在逐漸從現代人類基因組中淘汰一樣，自閉症患者擁有的罕見尼安德特人變異也可能正在從基因庫中淘汰。一些罕見的尼安德特人 DNA 很可能僅僅是由於人口遺傳學家所稱的大數定律而逐漸消失的，該定律預測，無論其對生物體的影響如何，不常見和罕見的 DNA 往往會隨著時間的推移從大型繁殖種群中緩慢消失。但其他尼安德特人 DNA 可能很罕見，因為它具有輕微的危害性，會影響個人生育孩子和傳遞 DNA 的能力。
我們從研究中瞭解到，平均而言，自閉症患者生育孩子的可能性明顯低於普通人群，儘管肯定有些人確實有孩子。但我們不知道他們的生育率較低是因為自閉症譜系人群在戀愛關係中面臨挑戰，還是因為他們更有可能患上某些與健康相關的疾病（如影響生育能力的多囊卵巢綜合徵）。答案可能是多因素的。但無論原因是什麼，後代較少意味著與自閉症相關的遺傳變異隨著時間的推移會傳遞得更少。因此，如果這些變異沒有像以前那樣經常傳遞下去，那麼為什麼它們仍然以低數量存在於人類基因組中呢？
當談到自閉症時，醫學界傳統上側重於自閉症患者可能經歷的缺陷和挑戰。這種方法根植於殘疾的醫學模型，在神經發育差異的情況下，該模型認為應該透過醫學手段治療這些差異，重點是“修復”或管理病情，目標是使患者的行為正常化。但自閉症譜系也與可能在最近的人類大腦進化過程中具有適應性的特徵有關——增強的視覺空間處理能力、高智商、卓越的記憶力和創造力等等。多項遺傳學研究發現，許多與自閉症相關的常見遺傳變異也與高智商、增強的認知能力和教育程度有關。
此外，自閉症譜系人群的家庭成員更有可能從事與科學和技術相關的領域的工作，並且根據我們最近的研究，也可能攜帶其中一些相同的罕見尼安德特人變異。因此，儘管自閉症患者的平均生育率較低，但他們的非自閉症（但可能仍然是神經多樣性）家庭成員也可能有助於將這種 DNA 保留在基因庫中。換句話說，即使一些進化因素正在努力將這些與自閉症相關的尼安德特人衍生遺傳變異推出人類基因組，但其他因素也在努力保留它們。
儘管我們尚不清楚與自閉症相關的尼安德特人 DNA 是否也與智力、學者症或一般創造力有關，但我們正在慢慢地連線這些點。如果存在這種關係，則表明與尼安德特人的混合已影響我們物種大腦進化的多個方面。透過這種方式，尼安德特人 DNA 不僅是自閉症和其他神經發育和心理狀況故事的一部分；它對我們所有人來說都是故事的核心。