史蒂夫·科爾做博士後時，他有一個不尋常的愛好：為藝術品買家匹配他們可能喜歡的藝術家。這項任務讓他一直熱愛的藝術欣賞變得更加愉快。“這增加了一層額外的目的。我喜歡幫助我認為很棒的藝術家找到欣賞他們的觀眾，”他說。
當時，這只不過是一個古怪的副業。但他的最新發現讓科爾——現在是加州大學洛杉磯分校考辛斯精神神經免疫學中心教授——開始思考，在那段時間裡他感受到的興奮和目標感，可能不僅僅幫助他為無人問津的藝術品找到了歸宿。它也可能對他的免疫系統有益。
曾幾何時，大多數自重的分子生物學家都會嘲笑這個想法。今天，許多研究的證據表明，壓力等精神狀態會影響健康。儘管如此，事實證明，要解釋這種情況如何在分子水平上發生——主觀情緒如何與神經和免疫系統極其複雜的生理機能聯絡起來——仍然很困難。尋找這些解釋的領域，即精神神經免疫學 (PNI)，經常被批評為缺乏嚴謹性。科爾明確表示他的目標是糾正這一點，他選擇的工具是全基因組轉錄分析：觀察細胞中廣泛的基因表達模式。“我的工作是成為一個硬核追蹤者，”他說。“這些精神狀態是如何進入身體其他部分的？”
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科爾和他的同事們發表了一系列研究，表明壓力和孤獨等負面精神狀態透過驅動廣泛的基因表達程式來指導免疫反應，從而塑造我們抵抗疾病的能力。如果他是對的，那麼人們看待世界的方式可能會影響從糖尿病和心臟病等慢性疾病的風險到艾滋病毒和癌症等疾病的進展的一切。現在科爾已經改變了策略，從負面情緒轉向更加模糊的幸福領域。這是一個冒險的策略；他的工作已經被批評為一廂情願和道德說教。但回報不亞於找到一種更健康的生活方式。
“如果你與任何高水平的神經生物學家或免疫學家談論PNI，他們都會不由自主地發出輕笑，”加州大學洛杉磯分校的免疫學家斯蒂芬·斯梅爾說，他與考辛斯中心沒有隸屬關係。“但這並不意味著應該永遠忽視這個話題。總有一天我們需要面對它，並試圖瞭解免疫系統和神經系統是如何相互作用的。”
最好的藥？
1964年，雜誌編輯諾曼·考辛斯被診斷出患有強直性脊柱炎，一種危及生命的自身免疫性疾病，並且只有五百分之一的康復機會。考辛斯拒絕接受醫生的預後，並開始了自己的幸福療法計劃，包括定期觀看馬克斯兄弟的電影，並將此歸功於引發了戲劇性的康復。他後來成立了考辛斯中心，該中心致力於調查心理因素是否真的可以讓人保持健康。
當時，主流科學拒絕接受任何心理狀態，無論是積極的還是消極的，都可能影響身體健康的觀點。但1980年代和1990年代初的研究表明，大腦與免疫系統直接相連——神經系統的部分與免疫相關器官（如胸腺和骨髓）相連，免疫細胞具有神經遞質的受體，這表明存在串擾。
這些聯絡似乎具有臨床意義，至少在壓力的情況下是這樣。最早證明這一點的研究人員之一是病毒學家羅納德·格拉澤，他現在是哥倫布市俄亥俄州立大學行為醫學研究所所長。“當我80年代開始研究這個時，沒有人相信壓力會做什麼，包括我自己，”他回憶道。他和他的同事們採集了醫學生的血液樣本，發現他們在壓力大的考試期間，抗病毒免疫細胞的活性較低，並且常見病毒 Epstein–Barr 的抗體水平較高，這表明壓力損害了他們的免疫系統，並允許通常潛伏的病毒重新啟用。
此後，PNI領域得到了巨大的發展，世界各地的醫學院都擁有自己的身心醫學系，PNI只是其中的一個組成部分。現在人們普遍認為，身體對壓力的反應會抑制免疫系統的某些部分，並且從長遠來看，會導致破壞性的炎症水平。大型流行病學研究——包括自1967年以來一直跟蹤數千名英國公務員的 Whitehall 研究——表明，長期工作壓力會增加冠心病和2型糖尿病的風險。低社會經濟地位會增加對各種傳染病的易感性，並且有大量證據表明壓力會加速艾滋病毒/艾滋病的進展。但是，研究人員還有很長的路要走才能完全瞭解來自大腦的訊號是如何影響身體健康的。
憂心忡忡
PNI 研究主要傾向於關注個體免疫細胞型別或分子信使（如應激激素皮質醇和稱為細胞因子的免疫信使蛋白）的水平，或個體基因的表達。但科爾想了解整個系統是如何運作的。
他的首次嘗試發表於 2007 年，關注的是孤獨。社會孤立是已知的對健康不利的最強有力的心理風險因素之一，但它是否會導致健康問題，或者是否涉及第三個因素，這一點始終不確定：例如，孤獨的人可能不如其他人那樣好好吃飯或定期去看醫生。
科爾和他的同事們研究了六名長期孤獨的人（多年來一直表示感到孤獨或孤立，並且害怕其他人的人）和八名錶示自己擁有偉大的朋友和社會支援的人的白細胞中的基因表達。在人類基因組中大約 22,000 個基因中，研究人員確定了 209 個區分孤獨者和善於交際者之間的基因：它們要麼被上調以產生更多的個體蛋白質，要麼被下調以產生更少的蛋白質。任何個體基因都可能很容易因偶然性而看起來不同，但科爾對整體模式感到震驚。事實證明，在孤獨群體中上調的基因中，很大一部分參與了炎症反應，而許多下調的基因具有抗病毒作用。在善於交際的人中，情況則相反。這是一項小型研究，但卻是最早將心理風險因素與基因表達的廣泛潛在變化聯絡起來的研究之一。
自那以後，研究人員在一個93人的群體中重複了該結果。科爾說，他還觀察到，在暴露於各種社會逆境（從即將到來的喪親之痛到低社會經濟地位）的個體中，基因表達也發生了類似的轉變。
他說，這些結果在進化上是有道理的。早期密切的社會群體中的人類將面臨病毒感染風險的增加，因此他們將從增強的抗病毒基因中受益。相比之下，孤立且壓力大的人面臨著可能導致細菌感染的傷害的更大風險——因此需要透過增強與炎症相關的基因來做出反應，以幫助傷口癒合並抵抗這些感染。但是現代壓力會導致慢性和無益的炎症，隨著時間的推移，炎症會損害身體組織，增加動脈粥樣硬化、癌症和糖尿病等慢性疾病的風險。
對於像斯梅爾這樣的經典免疫學家來說，科爾的結果是“有趣、精彩的觀察”，但尚未完全令人信服。在未來的工作中，他希望看到生理途徑的其他部分被確定下來。“在您完全理解該機制之前，您會存在這種程度的不確定性和懷疑，”他說。紐約市洛克菲勒大學的免疫學家亞歷山大·塔拉霍夫斯基也贊同這種觀點。他說，確定精確的機制——例如，哪些神經遞質會導致哪些特定影響——極其困難，因為大腦和免疫系統都非常複雜。科爾的研究“讓您思考社會困境可能造成的後果，但它並沒有真正告訴您它是如何運作的”。
亞特蘭大佐治亞理工學院綜合基因組學中心主任格雷格·吉布森希望看到更大規模的研究，但他認為，即使機制的每個細節尚未被理解，科爾正在揭示的宏觀“遺傳結構”也值得研究。“很多人都在採用全基因組方法，但他們只關注少數幾個‘熱門’。他們只見樹木不見森林。”
不要擔心，要快樂
2010 年，科爾收到了一封來自芭芭拉·弗雷德里克森的電子郵件，芭芭拉·弗雷德里克森是他研究生院的朋友，當時正在教堂山北卡羅來納大學研究情緒健康。“還記得我嗎？”她說。她對幸福和其他積極情緒狀態的生物學相關性感興趣，並建議兩人合作。在研究了多年的壓力和逆境之後，科爾很喜歡這個想法。“我對苦難感到非常厭倦，”他說。
如果說 PNI 作為一個整體存在信譽問題，那麼研究幸福感就更加棘手。它比壓力更難以衡量——沒有像皮質醇這樣的生物標誌物可以依靠，也沒有簡單的方法可以在實驗室中誘導它，主流生物學家往往看不起模糊的資料收集方法，例如問卷調查。
一種方法是測試是否有可能逆轉壓力對基因表達造成的不利影響。科爾參與了三項小型、隨機、對照試驗，試圖做到這一點。涉及 45 名壓力大的護理人員 和 40 名孤獨成年人 的研究分別發現，冥想課程將參與者白細胞中的基因表達譜從炎症基因轉向抗病毒基因。第三項試驗由邁阿密大學的心理腫瘤學家邁克爾·安東尼領導，涉及 200 名早期乳腺癌女性。在完成為期十週的壓力管理計劃的女性中，與參加為期一天的教育研討會的對照組女性相比，與炎症和轉移相關的基因被下調。與此同時，在參加壓力管理課程的女性中，參與 I 型干擾素反應（既能對抗腫瘤又能對抗病毒）的基因被上調。“我們的結論是情緒很重要，”安東尼說。“如果我們改變心理，生理變化會與之並行。”
科爾和弗雷德里克森渴望更進一步。他們沒有關注阻止壓力的好處，而是想調查當人們幸福時身體會發生什麼。為此，他們詢問了 80 名參與者 14 個問題，例如在過去一週內他們感到快樂或滿足的頻率，以及他們感受到自己的生活有意義感的頻率。這些問題旨在區分心理學家認可的兩種幸福形式：享樂幸福感（以物質或身體上的快樂為特徵，例如吃得好或性生活和諧）和幸福感（從具有更大意義或目的的活動中獲得的更深層次的滿足感，例如智力追求、社會關係或慈善工作）。
研究人員驚訝地發現，兩種型別的幸福感以不同的方式影響基因表達。具有基於意義或基於目標的觀點的人具有良好的基因表達譜，而當享樂幸福感單獨發生時，則與在面臨逆境的個體中看到的譜相似。
一種解釋是，幸福感直接有益於免疫功能。但科爾更喜歡用應對壓力來解釋它。他認為，如果一個人純粹受空洞消費的驅動，那麼他們所有的幸福都取決於他們的個人境況。如果他們遇到逆境，他們可能會變得非常緊張。但如果他們關心自身以外的事物——社群、政治、藝術——那麼日常壓力也許就不那麼令人擔憂了。換句話說，幸福感可能有助於緩衝我們的威脅感或不確定感，從而可能改善我們的健康。“投資自己是好事，”科爾說，“只要你也投資於許多其他事物。”
積極思考的危險
這正是吸引對科爾的工作最強烈的批評意見的那種建議。賓夕法尼亞大學費城分校的健康心理學家和名譽教授詹姆斯·科因說，科爾和弗雷德里克森的幸福感研究規模太小，無法顯示任何有用的東西。他還認為，研究中幸福感和享樂幸福感的衡量標準高度相關，本質上是同一回事。科因說，早期結果被大大誇大了。“他們聲稱，如果你做出正確的選擇，你就會健康。如果你不這樣做，你就會死。”
科因希望 PNI 領域的研究人員在科學更加可靠之前停止宣傳有關健康益處的主張。“他們正在將其變成書籍和研討會，告訴人們如何生活。”
例如，弗雷德里克森是兩本暢銷書的作者，其中包括《積極性》（皇冠原型，2009 年），該書認為，特定比例的積極情緒與消極情緒（精確到 2.9013）與身體健康有關。這本書受到了丹尼爾·戈爾曼和馬丁·塞利格曼等著名心理學家的讚揚，但該比率背後的一系列方程式今年受到了批評，批評者是紐約大學的物理學家艾倫·索卡爾（他於 1996 年在《社會文字》雜誌上發表了一篇故意荒謬的論文，旨在揭露文化研究領域的缺乏嚴謹性）。他指出，這些方程式是基於 1962 年一篇關於氣流的論文中的引數，與心理學資料根本沒有聯絡。弗雷德里克森承認數學存在問題，她的數學基於一篇關於團隊複雜動態的同行評議論文，但她說她堅持書中描述的基本原則。“似乎有足夠的證據表明情緒有助於健康。”
科爾和弗雷德里克森都同意他們的研究規模很小，需要重複進行。但他們說，廣泛的先前研究已經驗證了他們使用的問卷，並證實它衡量的是兩種不同的、儘管高度相關的情緒狀態。他們還指出，相關性並不一定意味著兩種狀態是相同的：例如，身高和體重也高度相關，但描述的是不同的事物。弗雷德里克森說，每種型別的幸福感都傾向於鼓勵另一種，“但我們可以嘗試瞭解哪一種正在引領走向健康。”
研究人員並不是 PNI 界第一個面臨一廂情願指責的人。事實上，該領域創始人的故事——在媒體上被譽為積極情緒力量的證明——受到了質疑。免疫學家認為，考辛斯根本沒有患強直性脊柱炎，而是患了風溼性多肌痛，這種疾病通常會自行消退。科爾說，他的“健康可能恰好巧合地緩解了”。
儘管受到批評，並且他的工作還處於早期階段，但科爾說，他對積極情緒可以Override逆境的生物學效應的證據感到震驚——足以改變他自己的生活。雖然他不再有時間從事藝術品交易，但他已經接受了他的愛好幫助他的方式。“我一生的大部分時間和個人生活都在努力避免或克服不好的事情，”他說。“我現在花更多的時間思考我真正想用我的生命做什麼，以及我想在剩下的歲月裡去哪裡。”