在中世紀夜晚的凌晨，一位僧侶開始喘息和恐懼地哭泣。他的兄弟們叫來了治療師，治療師盡其所能地安慰他。治療師知道，哮喘是夜晚的野獸。但在這種假設的情景中，這種情景可能在過去多年的無數個黑暗的臥室和宿舍中上演，所有人都只能等待症狀過去。
感謝古老的醫藥典籍，我們現在知道，醫生們早就認識到某些疾病表現出每日的變化。早在五世紀，羅馬醫生凱lius Aurelianus就寫道，哮喘發作在天黑後更為常見。1568年，德國醫生克里斯托弗·維爾松甚至精確地指出，哮喘發作發生在凌晨2點到黎明之間。血壓、心率以及胸痛和心臟病發作的開始也被觀察到具有一定的節律。
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當然，這些敏銳的觀察記錄與早已被降級為民間醫學的建議並列。例如，奧雷利亞努斯指示耳朵疼痛的讀者用藏紅花、醋、沒藥、榲桲和各種其他可能或可能沒有幫助的物質製成的糊狀物塗抹該區域。維爾松非常堅定地認為，難聞的氣味對心臟有害。
僅在幾個世紀後，科學家們才開始考慮身體的節律可以用於治療益處的可能性。生物學家弗朗茨·哈爾伯格是研究他稱之為時間生物學的努力的領導者之一，時間生物學是指個體甚至單個細胞中生物學測量的隨時間推移的規律波動。但首先，他和時間生物學家們必須說服他們的同事和公眾，時間生物學是一門嚴肅的科學。在他1978年接受《人物》雜誌採訪時，一種名為生物節律的系統風靡一時——它使用您的出生日期生成三條線，據稱代表智力、身體和情感狀態的週期性升降。達拉斯牛仔隊使用生物節律來計劃比賽策略。生物節律似乎預測了克拉克·蓋博的致命心臟病發作。有一段時間，人們甚至用它們來安排性生活時間，希望他們能夠影響孩子的性別。
哈爾伯格強調，他所研究的與他稱之為“愚蠢”的生物節律截然不同。“我們在身體的每個系統中都發現了週期，”2013年去世的哈爾伯格對《人物》雜誌的記者說。“可以發現、測量並最終利用更多的週期。從用餐時間到抗癌藥物的給藥時間，與身體的節律合作而不是對抗，可以扭轉健康與疾病之間的天平，甚至可以扭轉生存與死亡之間的天平。”
這個想法最初遇到了相當大的懷疑。這聽起來很誇張。癌症治療怎麼可能歸結為時間安排？《人物》雜誌的文章暗示，哈爾伯格的一些同事將他的想法歸咎於“妄想症”。對大多數生物學家來說，一天中的時間很重要，這沒有道理。他們在各種實驗中獲得了非常好的結果，只是在方便的時候做了這些實驗。如果有些測試莫名其妙地沒有給出相同的結果，可能有很多解釋。
然而，今天，研究人員知道時間是實驗或治療成功或失敗的真正因素。他們現在正在追蹤一天中的時間如何寫入我們身體的迴路，這項努力可能有助於醫生更有效和安全地治療一系列疾病。
基因表達的週期性模式
烏利·希布勒回憶起1990年的一天，一個學生走進他的辦公室說：“你必須撤回這篇論文。這全是假的。” 當時，日內瓦大學的教授希布勒正在研究所謂的轉錄因子。儲存生命所有必要指令的DNA通常緊密地捆綁在細胞核中。當需要一組特定的指令（即基因）時，細胞核中的蛋白質就會展開相關的片段並進行轉錄。轉錄本離開細胞核前往細胞的外部區域，在那裡它將被讀取並用於構建蛋白質。這個過程稱為基因表達。其中，轉錄因子是關鍵。
轉錄因子有多種形狀，但它們共同的特徵是能夠控制轉錄發生的方式和時間。它們透過附著在DNA本身上來做到這一點，以及其他功能。它們也是使用基因中編碼的指令製成的蛋白質，這使整個圖景具有迴圈的性質。希布勒實驗室的一位博士後研究員一直在分離肝臟中的轉錄因子。一切似乎都很順利。他在大鼠中發現了蛋白質DBP的轉錄本，弄清了蛋白質的序列，並鑑定出了製造它的基因。那時，理解轉錄因子如何塑造單個組織仍處於起步階段，而表徵這種強大的調節劑是向前邁出的激動人心的一步。研究人員在著名的《細胞》雜誌上發表了一篇論文。“他很高興，我也很高興，”希布勒說。
這位博士後去了他的新職位擔任助理教授，一位學生接替了他的專案。三個月後，這位學生投下了重磅炸彈：他多次重複實驗，但轉錄因子從未出現。
希布勒覺得很難相信他的博士後犯了欺詐罪，但還有其他選擇嗎？他立即自己嘗試了這個實驗。這一次，令希布勒困惑的是，DBP出現了。研究人員查看了每個變數，最終他們注意到了一些奇怪的事情。這位博士後在下午早些時候用大鼠的肝臟進行了實驗。希布勒也在下午做了他的實驗。但這位學生是一位農民的兒子，大約早上7點來上班，並在早上完成了這項工作。
事實證明，當這位學生尋找轉錄因子時，它根本不存在於可檢測的水平。當時，研究人員普遍認為，基因在一天中的所有時間裡或多或少持續地產生它們的蛋白質產物。但是，製造DBP的基因有一個24小時的週期，每天重複：早上幾乎沒有蛋白質被製造出來，但到了下午，水平飆升了300倍。希布勒和他的合作者在同年晚些時候發表的第二篇《細胞》論文中描述了這種令人驚訝的模式。
自那以來的幾十年裡，來自世界各地的研究人員發現，基因表達模式具有每日高峰和低谷的基因並非異常現象。在1990年代後期，研究光合作用藍細菌的研究人員發現，超過80％的微生物基因根據晝夜節律（或每日節律）產生它們的蛋白質。這一發現是有道理的，因為這些生物與太陽息息相關，但很快就清楚地表明，蒼蠅和小鼠中的許多基因也在振盪。辛辛那提兒童醫院醫療中心的約翰·霍根施（John Hogenesch）及其同事於2014年發表的一篇論文更仔細地研究了這種現象，追蹤了小鼠12種不同組織中近20,000個基因的表達。該團隊每兩小時記錄一次基因表達水平，並意識到在黎明前和黃昏前有基因活躍的高峰期。此外，當研究人員檢視總共有多少基因具有周期性模式時，該比例達到了基因組的驚人的43％。
根據谷歌學術搜尋，自那以後，這項研究已被引用超過450次，因為涉及晝夜節律基因表達的論文涓涓細流已成洪流。最近對哺乳動物中按時鐘執行的基因的估計，來自加利福尼亞州拉荷亞索爾克生物研究所的薩奇達南達·熊貓（Satchidananda Panda）及其合作者對非人靈長類動物的研究，該研究於2月份發表在《科學》雜誌上，甚至更高：82％的基因——熊貓將這種差異部分歸因於在他的研究中取樣了更多組織。“這完全改變了事情，”熊貓說。“這意味著基因組有一個時間方面。”
將身體想象成一臺魯布·戈德堡機械，其中有數千個微小裝置，它們的齒輪、籃子和彈簧必須在瞬間正確對齊，生命才能繼續進行。事實證明，並非所有的彈簧或籃子在任何給定時刻都存在。如果您將彈珠沿著斜槽傳送，則它在早上採取的路線可能與在晚上採取的路線不同。
所有這些定時表達的指揮是晝夜節律鍾，它不是大腦中的單個物體或位置，正如名稱可能讓您相信的那樣，而是一組大約十二種蛋白質。在一些研究人員發現基因表達週期性變化的同時，另一些研究人員正在揭示謎團的時鐘方面。我們現在知道，由於來自大腦中光敏感區域（晝夜節律起搏器）的指示，時鐘蛋白質自身的水平在一天的過程中會上升和下降。時鐘蛋白質有助於驅動所有其他每日迴圈基因的表達，按下按鈕並拉動拉桿，使某些蛋白質發揮作用並關閉其他蛋白質，從而調節從細胞分裂到新陳代謝的一切。它們幾乎存在於身體的每個細胞中。
這項工作的意義日益重要：2017年諾貝爾生理學或醫學獎授予了三位晝夜節律鍾研究人員，他們發現了一種中央時鐘蛋白質，該蛋白質在夜間在細胞中積累，在白天分解，並充當整個機器的曲柄。晝夜節律鍾研究人員的發現意味著，在生物體層面上，做任何事情都有好時機和壞時機，尤其是在醫療干預方面。但確切而言，何時是好時機？
毒藥還是解藥？
對乙醯氨基酚，以包括泰諾在內的多個品牌名稱銷售，是一種偽裝的危險品。它是一種用於最無辜用途的止痛藥——頭痛、肌肉痠痛——但當服用過量時，可能會損害肝臟。在幾天之內，如果過量服用未得到治療，患者可能會死亡。在美國，對乙醯氨基酚過量服用導致每年超過78,000人次急診就診。
對乙醯氨基酚的某些特殊致命性是否與人們服用它的時間有關？英國華威大學的計時藥理學家羅伯特·達爾曼和他的同事在小鼠研究中發現了有趣的證據，表明答案是肯定的。當你在早上給小鼠服用危險的大劑量時，絕對不會發生任何不好的事情。“你在晚上給它服用，”達爾曼說，“肝臟基本上就完蛋了。”
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圖片來源：塔米·托爾帕
這就是它的工作原理：作為時鐘核心的兩種蛋白質，稱為CLOCK和BMAL1，在肝臟中經歷它們的每日週期時，它們會撥動開關並導致DBP的轉錄。DBP反過來又導致POR酶的表達。POR作用於另一種酶，藥理學家對此非常熟悉：CYP2E1，它是分解藥物、酒精和食物中物質的肝酶之一。這種肝酶在人類體內在早上升高水平，在夜間活動的夜間小鼠體內在晚上升高水平。希布勒認為，這些酶是為了在生物體最有可能進食的時間做準備。
POR將電子傳遞給CYP2E1。如果人——或小鼠——最近吞下了對乙醯氨基酚，CYP2E1就會夾住藥物分子。一系列快速、微小的變化（將氧分子移入，用質子和另一個電子執行障眼法）導致水的釋放——而曾經是對乙醯氨基酚的一部分現在是一種極度危險的毒藥。
大多數時候，這種毒藥不會停留。當細胞色素釋放毒藥時，它會被另一種酶捕獲並被抗氧化劑分解成無害物質。但是，這種抗氧化劑也恰好是按照晝夜節律鍾設定的時間表產生的。如果對乙醯氨基酚在細胞色素存在且沒有足夠的抗氧化劑來處理它時到達，毒藥就會積累，災難就會發生。對於小鼠來說，危險區是晚上。對於人類來說，如果生物學原理相同，那將是在早上。
有趣的是，破壞時鐘消除了早晚之間致命的差異。“我們可以證明，如果我們關閉肝臟中的時鐘，這種節律就會消失，”達爾曼說。在這些無時鐘的細胞中，基因的表達方式更加無序。那麼，想象一下一臺魯布·戈德堡機械，它大致同時發揮其所有部件的作用，以一種遺傳的嘈雜聲，如果動物要保持健康，這種嘈雜聲可能無法長期維持。但是，小鼠實驗確實證明，晝夜節律鍾是藥物作用的關鍵。
晝夜節律對常用藥物的影響
如果基因組的如此大部分僅在一天中的某些時間產生蛋白質，並且如果藥物與這些物質相互作用，那麼給藥時間可能比對乙醯氨基酚更重要。事實上，霍根施和他的同事在2014年的論文中報告說，美國100種最常用藥物中有56種靶向節律性表達的蛋白質。這些藥物中約有一半在體內的半衰期不到六個小時，這表明定時給藥可能會對其有效性產生影響。例如，用於預防心臟病發作的阿司匹林在體內的半衰期很短。但該研究表明，它靶向的酶在心臟、肺和腎臟組織中表現出每日週期。也許這種模式解釋了2005年對高血壓患者進行的一項試驗的結果，該試驗表明，睡前服用阿司匹林可以降低血壓，而在早上服用該藥會略微升高血壓。2014年進行的一項規模較小的隨機人體研究表明，睡前服用阿司匹林會導致一種導致血栓的血細胞活動減少。早上服用阿司匹林則沒有這種效果。
除了探索晝夜節律對常用藥物的影響外，許多現在對所謂的計時醫學（即為了最大程度的安全性和有效性而定時治療）感興趣的研究人員都將重點放在一些特別危險的藥物上：用於治療癌症的藥物。化學療法可能會在某些患者中引起強烈的副作用和永久性損害。產生這些副作用的生化過程與對乙醯氨基酚發生的情況有一些共同之處。與對乙醯氨基酚一樣，一些化學療法可以與受晝夜節律控制的肝酶相互作用，並且它們的療效有時似乎取決於給藥時間。幾十年前，哈爾伯格和他的同事發現，患有癌症的小鼠是生是死取決於它們接受藥物的時間，明尼蘇達大學的傑曼·科內利森（Germaine Cornelissen）說，她在他之後不久就來和他一起工作。
華威大學的計時生物學家兼腫瘤內科醫生弗朗西斯·列維（Francis Levi）和他的合作者已經對這個想法進行了20多年的嚴格測試。在一項里程碑式的研究中，列維和他的同事研究了93名結直腸癌患者在特定時間接受藥物治療後的情況。在人體細胞中，二氫嘧啶脫氫酶負責安全分解化療藥物氟尿嘧啶。該酶的水平在午夜前後飆升近40％。研究人員推斷，如果患者可以在那時獲得藥物，他們可能會看到更少的痛苦、危險的副作用。事實上，科學家們發現粘膜炎症減少了五倍，因副作用住院治療減少了三倍。
在另一項試驗中，該團隊發現接受定時治療的結直腸癌男性患者存活時間更長，但女性患者則沒有。“[這項發現]並不意味著女性不會從計時療法中受益，”列維說，“只是女性的計時必須與男性的計時不同。” 事實證明，對於這種特殊的藥物，至少在小鼠中，雌性時鐘蛋白質的週期與雄性時鐘蛋白質的週期差異足夠大，以至於最佳治療時間相差數小時。列維和他的合作者與一家生物醫學裝置公司合作開發了泵，即使在患者或醫生睡著時，也可以在預定時間注射劑量。
但是，如果這些資料已經發表了幾十年，為什麼計時醫學沒有得到更廣泛的應用呢？首先，並非所有試驗都看到了效果。很難判斷這是因為實驗者沒有檢視足夠多的一天中的時間或其他變數，還是僅僅是因為定時給藥沒有任何好處。在列維和其他先驅者研究這個問題的大部分時間裡，晝夜節律鍾如何運作以及它究竟如何影響服用藥物後發生的事情的機械細節仍然不確定。
新的見解可能會提高該領域的知名度。3月份，中國和美國的研究人員概述了晝夜節律鍾在32種不同型別的癌症中的功能。在另一篇最近的論文中，霍根施和他的同事發現，在正確的時間給小鼠服用化療藥物，即當酶可以清除危險的副產品時，其毒性會減半。
與此同時，越來越多的證據支援將定時治療用於其他疾病，包括炎症性和自身免疫性疾病，例如類風溼性關節炎，其患者長期以來一直抱怨早上關節腫脹、疼痛。研究這種現象的英國曼徹斯特大學的朱莉·吉布斯（Julie Gibbs）說，我們現在知道，晝夜節律鍾正在驅動此時關節的炎症。她說，另一組進行的一項臨床試驗表明，一種被設計為在醒來前存在的藥物定時釋放製劑已顯示出顯著的成功。甚至血腦屏障在某些時候也可能更具滲透性：賓夕法尼亞大學的阿米塔·塞加爾（Amita Sehgal）和她的實驗室剛剛在果蠅實驗中報告說，癲癇藥物在夜間最有效，因為從大腦中移除藥物的分子泵具有周期性表達。
感謝關於晝夜節律鐘的大量論文，這項研究不再受試驗和錯誤驅動。“過去40年的努力在很大程度上是偶然的，”霍根施說。“我們現在有了基於原理、基於機制的策略。” 換句話說，研究人員可以為身體按時間表執行這一事實做好計劃。
個性化醫療的潛力
製藥公司和臨床醫生尚未像科學家那樣熱情地回應——至少目前還沒有。在動物身上發現的分子機制的人體試驗進展緩慢。而且，醫學院通常不研究時間生物學，這意味著可能合理使用這些資訊的人對它知之甚少。從製藥公司的角度來看，控制一天中的時間是一件昂貴的事情。想象一下進行雙倍的測試，只是為了看看早上和晚上是否有不同的效果——更不用說介於兩者之間的所有時間了。
更復雜的是，一些證據表明，最佳給藥時間在個體之間可能差異很大。雖然我們都在大致相同的時間表上執行，但有些人稍微慢一些或快一些。科內利森和她在日本的同事發現，在高血壓患者中，對晝夜節律的個性化監測可以確定每個人的不同最佳治療時間。列維的癌症研究也發現，研究患者自己的個人每日週期非常重要。這種程度的細節可能看起來令人眼花繚亂。
製藥公司已經絆倒在晝夜節律鐘上。列維說，早在1980年代，一家制藥公司試圖透過引入緩釋製劑來減少可能引起胃部問題的消炎藥的副作用。“這是一場真正的災難，”列維回憶道。儘管該公司付出了所有努力，但嚴重副作用的發生率並未下降。應其要求，列維對約500名患者進行了一項試驗，發現該藥物實際上在早上毒性最大，而新藥丸的設計正是在早上服用，這可能是肝酶迴圈的結果。在藥物上市之前檢查此類影響可能是一種避免此類失誤的方式，並可能提高療效。
實際上，個體差異可能不僅僅是不便之處；它也可能是製藥公司的機會。個性化醫療——治療可以專門為患者設計——正在興起，而將時鐘納入其中的目標與之相吻合。如果可以透過為特定人群分配時間或給他們一種僅在稍後才起作用的製劑來消除副作用，那麼這對製藥商來說是淨收益。為此，透過簡單的、非侵入性的測試來判斷某人在其每日週期中的位置變得容易得多。例如，霍根施目前正在研究一種使用棉籤在患者皮膚上擦拭採集的細胞的檢測方法。
有一天，我們會像瞭解自己的血型一樣瞭解自己時鐘的細節嗎？我們會收到一張定製的時間卡，指示何時服用藥物嗎？答案各不相同，但“我真的認為會這樣，”希布勒說。
因為如果我們能夠回到修道院裡患有哮喘的僧侶的時代，現代肺科醫生可以解釋說，哮喘發作傾向於在凌晨發生的一個原因可能是因為那時某些晝夜節律激素會飆升。它們會收縮肺部的通道，從而在一些患有哮喘的人身上引發危機，而一種名為茶鹼的藥物可以減少這種影響。今天，茶鹼在睡前服用，裝在一個隨時間溶解的膠囊中，以便在幾個小時後需要時它會在血液中存在。在凱lius Aurelianus寫下哮喘在夜間發作的1500多年後，我們對時間和身體有了一些答案——以及新的謎團需要解決。”