座頭鯨是地球上現存或曾經存在過的最大的動物之一。它也是一個由數萬億個合作細胞組成的龐大社會。不同的細胞型別協調著進食、呼吸、游泳、繁殖、對其他動物的反應以及鯨魚生存和繁榮所需的所有功能。如果你觀察大象、人甚至巨人柱仙人掌的內部，你會看到一個類似的運轉良好的細胞文明。
多細胞生物最初進化出來是因為合作的細胞比單細胞細菌等獨行俠具有優勢。資源共享使生命形式變得更大——這種優勢有助於它們抵抗捕食者——因為細胞所需的營養物質和化學訊號可以在體內運輸。勞動分工使細胞能夠專門化並構建有用的部分，例如胃或腿。團隊合作使它們能夠維持健康細胞外環境，從而比原本壽命更長。
但合作是一個脆弱的命題。在多細胞生命中，作弊者可以蓬勃發展。透過囤積資源，它們比合作者複製得更快並接管，除非有機制來強制合作。作弊細胞可以利用它們所居住的合作細胞社會，過度增殖，壟斷營養物質，並以其他方式破壞使多細胞生物在首先可行的和諧。這種細胞作弊就是我們所知的癌症。
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癌細胞打破了正常細胞的規則。它們在不應該分裂時分裂，在應該死亡時不死亡，搶奪其他細胞的必需品，逃避細胞工作並汙染細胞外空間。當合作細胞抑制過度生長和增殖時，癌細胞通常會逃避生長抑制訊號。合作細胞的壽命有限，但癌細胞抵抗細胞死亡並躲避通常會摧毀它們的免疫系統。正常細胞分配生存必需的營養物質和化學訊號，但癌細胞會生長額外的血管來為自己獲取更多資源。這些對比向我們表明，作弊不僅僅是癌症的隱喻。它是對癌症細胞現實的描述。
這種演化和合作的視角正在為科學家提供關於癌症如何發生的新見解——以及為什麼它不會發生。例如，鯨魚和大象等巨型動物，儘管有大量可能出錯的細胞，但很少患癌症。為什麼？包括我們在亞利桑那州立大學亞利桑那州癌症演化中心的團隊在內的許多研究人員檢查了這些巨型動物的基因組，發現它們擁有許多基因副本，這些基因可以摧毀突變併產生異常蛋白質的細胞，這是癌症的訊號。這些動物還擁有觸發 DNA 修復的基因的額外副本。這些基因本質上是合作警察。其中一種名為 TP53 的基因已被確定為人類的癌症抑制基因——但與巨型動物不同，我們只有兩個副本，而且毫不奇怪，我們更容易患惡性腫瘤。研究人員現在正試圖將這些基因的作用轉化為療法，並在整個生命之樹中尋找類似的基因。腫瘤學家甚至開始使用進化原則來設計化療，以保護新生腫瘤內侵略性較弱、自私性較弱的細胞，從而降低癌症的危險性。
合作遊戲
當我獲得心理學本科和研究生學位時，我首先被合作與作弊之間的這種進化相互作用所吸引。我編寫了計算機程式，測試不同策略對假設種群的影響，就像網路中的節點一樣。通常，在這樣的模型中，如果沒有遺傳相關性或互惠社會規範等制衡力量來約束它們，作弊者會勝過合作者。起初，我試圖瞭解是什麼有助於維持人類社會中合作的穩定性。但後來我開始瞭解癌症背後的生物學以及癌細胞的行為方式，並且清楚地看到，許多癌細胞活動看起來像是多細胞系統中合作的崩潰。癌症——在我看來，它似乎是一種毫無意義的疾病，一種生物體自我毀滅——開始變得有意義。
巨人柱仙人掌頂端的 TIPS 可能會爆發類似癌症的突起，稱為束狀畸形，這是異常細胞生長的結果。這些冠狀突起會使植物更容易受到疾病的侵害。圖片來源：John Cancalosi Alamy
當我深入研究時，我發現細胞作弊在從人類到蛤蜊再到仙人掌的許多複雜生物中都表現為癌症和類似癌症的現象。例如，植物表現出稱為束狀畸形的類似癌症的突起。最引人注目的例子之一是冠狀仙人掌。巨人柱仙人掌可能會在植物生長尖端的 分生組織細胞（相當於動物的幹細胞）中發生突變。這些突變會導致細胞過度增殖和異常生長，並呈扇形展開成冠狀突起。束狀畸形可能非常漂亮，但就像人類的癌症一樣，它們會造成損害。冠狀仙人掌通常會擾亂開花，從而損害繁殖，並且更容易受到疾病和傷害。
我意識到，這些細胞合作的崩潰中的許多都與“癌症的標誌”驚人地相似，“癌症的標誌”是癌症生物學家開發的描述惡性腫瘤一般趨勢的框架。除了過度增殖等之外，侵襲其他組織是癌症的標誌之一，而進化的方法表明，侵襲可能是細胞作弊的結果。當癌細胞過度使用其區域性環境中的資源時——例如，產生消化附近組織的酶——該過程通常會破壞其正常的細胞環境。我們從生態學中知道，在其環境中耗盡資源的生物體面臨更大的壓力，需要進化出透過“擴散進化”移動的能力。
癌細胞對這種移動壓力做出反應。我建立了一個癌症模型，該模型表明，細胞資源消耗率越高，導致細胞進化出更大的移動傾向，我的同事和我於 2012 年在《癌症預防研究》中報告了這一發展。我們的結論表明，癌細胞對資源的過度使用可能是驅動癌症轉移或擴散的壓力之一。甚至在侵襲其他組織發生之前，資源的退化可能會推動癌細胞進化出在腫瘤內部移動的能力。
這種生態和進化的視角突出了識別癌細胞的新方法，超越了典型的標誌，例如過度複製。2017 年，生物學家卡洛·馬利和我以及亞利桑那州立大學的其他同事在《自然評論癌症》中指出，科學家可以尋找未正確調節其行為其他方面的細胞。這些特徵包括消耗資源過快的細胞或產生破壞周圍環境的蛋白質和酶的細胞。
捕捉作弊者
多細胞體內部的合作不僅僅是細胞抑制過度活動。它還與其他細胞合作，以檢測和抑制作弊行為的發生。身體已經進化出做到這一點的方法。例如，細胞通常只有在獲得鄰居的“許可”後才能複製，鄰居會觸發生長訊號的釋放。如果任何細胞偏離了適當的多細胞指令碼，它們就會成為其細胞鄰居或免疫系統摧毀的目標。
癌細胞也會欺騙自身遺傳密碼中的檢測器。其中一個哨兵是癌症抑制基因 TP53。它編碼一種名為 p53 的蛋白質，該蛋白質在細胞控制的許多方面起著核心作用，從阻止細胞週期和啟動 DNA 修復，到在細胞受損過於嚴重時觸發細胞凋亡（受控細胞死亡）。我們警察部隊中的其他基因包括 BRCA，一種關鍵的 DNA 修復基因；當 BRCA 發生突變且無法執行其正常功能時，會增加患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的風險。
TP53 家族中的基因（其他基因包括 TP63 和 TP73，它們都有助於維持基因組的完整性）在多細胞生物中進化得非常早，最早出現在海葵等原始生物中，並提供了足夠的生存優勢，隨後在整個多細胞生命之樹中廣泛傳播。2019 年，澳大利亞彼得·麥卡勒姆癌症中心的安娜·特里戈斯及其同事報告稱，癌症中的常見突變絕大多數影響涉及 TP53 等基因的訊號通路。此外，他們發現，甚至在多細胞性進化之前就已進化的這些遺傳調控系統與那些進化出來以在向多細胞性過渡期間控制這些更自私的細胞行為的系統之間存在通訊喪失。科學家們使用一種稱為系統發育地層學的技術，透過比較現有生物體的基因特徵來確定可能的共同祖先，最終顯示這些基因在生命進化樹中出現的位置和時間，從而確定了基因的年齡。然後，他們查看了來自 9,000 多名患者的腫瘤中的突變基因，發現有助於調節多細胞合作的基因經常受到損害。
TP53 等基因如何發現作弊行為？它們似乎充當細胞活動的資訊收集器。例如，關於細胞中突變數量增加或異常蛋白質產生增加的訊號從細胞的其他地方和基因組的其他部分流向這些基因。這些訊號最有可能表明該細胞不再與多細胞體正常合作。它們會觸發 TP53 和類似基因的作用，這些基因可以阻止細胞複製週期並啟動 DNA 修復。如果這些措施不足，這些基因會誘導細胞死亡，以保護生物體免受細胞可能構成的潛在威脅。
人類體內的兩個 TP53 副本來自我們的父母：一個來自我們的母親，一個來自我們的父親。如果這些 TP53 副本之一自身發生突變，這將導致一個人一生中患癌症的總體風險大大增加。患有一種名為李-弗勞梅尼綜合徵的罕見疾病的人只遺傳一個 TP53 副本，這使他們極易患癌症。
相比之下，大象擁有 40 個版本的 TP53 副本——它被稱為 EP53——包括我自己在內的幾位科學家認為，這解釋了為什麼這種巨型動物很少患癌症。這種惡性腫瘤的缺失長期以來一直是一個腫瘤學難題，被稱為佩託悖論。1977 年，牛津大學的流行病學家理查德·佩託及其同事指出，較大（和壽命較長）的生物體應該比較小的生物體更容易患癌症，因為較大的生物體擁有更多的細胞，從邏輯上講，這應該會增加惡性突變的機會。然而，他指出，癌症風險與體型大小並不相關。在我們 2017 年發表的一項研究和正在進行的工作中，我們的研究小組發現這種悖論存在於整個動物界。我們建立了一個大型動物園和獸醫病理記錄資料庫，瞭解到較大和壽命較長的物種與較小和壽命較短的物種的癌症發病率基本相同；我們持續的分析指出了更多這種模式的例項。
對我們來說，這表明大型和長壽的生物體具有特別好的機制來抑制細胞作弊，例如那些額外的 EP53 副本。進化遺傳學家將大象基因組與幾種相關物種（例如猛獁象）的重建基因組進行了比較，發現隨著該譜系中的動物變得更大，它們不斷新增更多 TP53 樣基因的副本。這種重複發生表明，這些基因在大型體型的進化中發揮了重要作用。龐大的體型幫助大象及其親屬躲避了捕食者，而癌症抑制基因則幫助大象在其龐大的身體中躲避了作弊細胞。
這似乎是一種模式。在生命史上，巨型身體已經進化了很多次，無論是在陸地上還是在海洋中，而檢查作弊者的基因也隨之進化。例如，在鯨目動物（包括海豚和鯨魚的分類群）中，存在巨大的體型差異。座頭鯨大約是與其密切相關的普通小鬚鯨的四倍大，而虎鯨可能比與其密切相關的寬吻海豚大 20 倍。而細胞合作警察部隊中的基因數量隨著該群體中體型的增加而增加。我們的研究團隊成員仔細觀察了座頭鯨的基因組，發現了參與細胞凋亡過程的基因的重複，當細胞意識到它們無法再正常工作時，基本上會殺死自己。較小的鯨目動物沒有那麼多這些基因的副本。在大型鯨魚中，我們的小組還發現了進化選擇的證據，證明了許多參與癌症抑制的基因，例如細胞週期檢查點基因、細胞訊號基因和參與增殖的基因。其中一個基因，稱為 PRDM2T，調節鯨目動物版本 TP53 的表達，這再次表明了該特定 DNA 序列的核心作用。
阻止作弊細胞並非易事，因為具有諷刺意味的是，停止與正常細胞合作的惡性細胞可能會開始彼此合作。這使得健康細胞的情況更加糟糕。例如，癌細胞可以彼此產生生長因子。它們還可以透過產生有助於惡性細胞偽裝自己的分子來幫助遮蔽它們的作弊同伴，從而使免疫細胞更難檢測到它們。我的小組對體內細胞種群的計算模型表明，這種癌細胞合作可能會進化，並且當癌細胞與其基因克隆相互作用時，更有可能發生這種情況，這種情況經常發生在腫瘤中。規則破壞者之間的這種合作可能會推動它們成功轉移和侵襲其他組織的能力。癌細胞可以成群移動，使用電和化學訊號，有時會形成一長串細胞，進入身體的其他部位。一項研究發現，與血液中的單個癌細胞相比，血液中的腫瘤細胞群成功產生轉移的可能性高出 23 到 50 倍。
改善自然檢測
合作的癌細胞看起來確實像是噩夢，但理解細胞之間合作的作用確實讓我們思考阻止作弊者的新方法，即使它們聯合起來也是如此。例如，有可能加強我們的自然作弊檢測系統。我們研究中心的一些成員目前正在致力於使用大象豐富的 EP53 基因開發癌症治療方法。在試管實驗中，他們已經表明，將 EP53 剪接到基因組中可以恢復從人類和狗骨肉瘤中提取的細胞中受損的 p53 功能。EP53 的新增增強了通常有助於保護身體免受癌細胞侵害的細胞凋亡反應。稱為免疫系統檢查點阻斷劑的療法是另一個令人興奮的領域。這些藥物阻止癌細胞向免疫細胞傳送誤導訊號的能力——這些訊號掩蓋了它們不斷升級的作弊行為——並且它們在治療黑色素瘤等癌症方面取得了一些成功。
身體中更多的細胞應該會增加患癌症的機率，但巨型座頭鯨擁有多種抑制該疾病的基因。George Karbus Getty Images
另一種方法，稱為適應性療法，試圖透過維持癌細胞群體中尚未完全惡化的細胞來削弱癌細胞群體。腫瘤學家沒有用大劑量的化療轟炸腫瘤——這最終有利於進化出抵抗藥物的細胞，就像不斷地在農作物上噴灑殺蟲劑導致昆蟲產生抗藥性一樣——而是嘗試了一種更剋制的方法。他們僅使用足夠的化療來保持腫瘤較小。允許對藥物敏感的細胞存活下來並與耐藥細胞競爭資源可以使後一種細胞群保持在較低水平。在對患有侵襲性前列腺癌的患者進行的早期臨床試驗中，與標準療法的平均約 13 個月相比，這種方法使腫瘤得到控制至少 34 個月。這些測試正在進行中。
並且由於作弊者之間的合作——盜賊之間扭曲的榮譽——似乎是癌細胞的一個重要策略，我的同事和我已經提出阻止分子這些作弊者在相互發出訊號以生長或開發為腫瘤供血的新血管時來回傳遞。這將使癌細胞更難協同工作。鑑於細胞群更有效地侵襲和轉移的能力，干擾癌細胞用來相互粘附的分子的能力可能是未來療法的另一個方向。體內某些稱為斑珠蛋白的粘性蛋白水平較高的患者轉移更多，生存率更低，這表明這些蛋白質是值得研究的靶點。
體內癌細胞的社會生活比我們預期的要複雜得多。但我們正常的健康細胞可以說更加複雜，並且在其中蘊藏著許多對抗流氓細胞的武器。我們不僅是細胞合作的堡壘：我們每個細胞內部都包含一個複雜的基因網路，可以檢測和響應作弊行為。畢竟，我們是從多細胞祖先的譜系中進化而來的，這些祖先抑制癌症的時間足夠長，可以繁殖，並且它們的後代將這些特徵傳承了下來。
從生命進化的宏偉藍圖來看，儘管細胞作弊持續存在，但細胞合作已經取得了巨大的成功。癌症可能會打破身體的規則，但我們——以及鯨魚和地球上所有其他形式的多細胞生命，都經過數十億年自然選擇的磨練——掌握著恢復和平共處的工具。