科學家如何在活體動物體內開啟和關閉基因?

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密歇根大學安娜堡分校的人類遺傳學教授米里亞姆·梅斯勒解釋道。

50年前,弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫諾在巴黎的一個閣樓實驗室裡工作,首次探索了基因開啟和關閉的機制。他們研究了細菌中的基因調控,發現食物中的糖會開啟自身消化所需的基因。此外,當細菌從含有乳糖的培養基轉移到不含乳糖的培養基時,細菌會關閉其乳糖代謝基因。這種開關的機制基於一種稱為 lac 阻遏蛋白的調節蛋白,該蛋白與位於細菌染色體上乳糖消化基因附近的一個短的 23 個鹼基對的 DNA 序列結合。這種有效的方法使基因表達與生理需求相協調。

在 20 世紀 70 年代和 80 年代,科學家發現哺乳動物中的基因調控也使用了蛋白質識別短 DNA 序列的機制。這些短的調控序列稱為增強子。例如,激素睪酮結合一種識別 15 個鹼基對 DNA 序列的受體蛋白。因此,含有該序列的基因可以被睪酮啟用。相反,雌激素調節一組具有自身獨特序列的不同基因。研究人員可以透過將已知的增強子融合到他們想要調節的基因上來在實驗中利用增強子。例如,可以將雌激素增強子融合到血紅蛋白基因,並將該構建體插入所謂的轉基因小鼠的染色體中。當由此產生的轉基因小鼠用雌激素處理時,血紅蛋白基因將被開啟。


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除了激素,還有其他化學物質可以用來調節基因表達。在一種目前流行的實驗中,抗生素四環素被用來啟用特定細胞型別中稱為CRE的基因,從而導致染色體 DNA 的重排。另一個當前的應用包括在腫瘤形成後關閉致癌基因。如果當癌症基因被關閉時腫瘤消退,那麼對該基因的調控可能成為治療該腫瘤型別的一種方法。

基因的開啟和關閉是所有活細胞的一項主要活動。人類基因組中幾乎 10% 的基因產生調節其他基因表達的蛋白質。一些調節蛋白控制胚胎髮育,例如 PAX2 蛋白,它在眼睛發育過程中啟用特定基因。其他調節劑則響應不斷變化的環境訊號,例如飲食中蛋白質或痕量金屬的含量。科學家們正在利用有關基因調控的知識以及新的克隆工具來研究在活體動物中開啟或關閉特定基因的生理效應。

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