科學家如何製造人造血液？與真血相比，效果如何？

加州大學聖地亞哥分校的羅伯特·M·溫斯洛回覆

“‘人造血液’的概念聽起來很簡單，但事實並非如此。當威廉·哈維在1616年首次描述血液迴圈時，科學家們開始思考血液是否可以被移除並被其他液體替代，例如葡萄酒和牛奶。他們認為透過這樣做，疾病可以被治癒，甚至性格也可以被改變。顯然，有一些有趣但令人失望的實驗！”

“現代人造血液的研製工作受到第一次和第二次世界大戰中軍隊的推動，以及最近在1980年代早期發現艾滋病毒可以透過輸血傳播的刺激。由於血庫改進的採集和篩查，血液現在是安全的。但是，血液仍然需要交叉配型，並且只能儲存幾周，之後就必須丟棄。如果有一種可以替代血液的解決方案可以立即獲得，如果它是完全安全的，並且可以長期儲存，那麼它將在緊急情況、災難和戰爭中非常有用——更不用說在那些血液採集和儲存不如美國和西歐等國家完善的國家了。”

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“血液當然有很多功能，而人造血液的設計目的只是為了實現其中一項功能：攜帶氧氣和二氧化碳。尚未發明出可以替代血液其他重要功能的替代品：凝血和免疫防禦。因此，今天正在開發的替代解決方案更準確地描述為氧氣載體。基本上有兩種型別的氧氣載體，它們在運輸氧氣的方式上有所不同。一種是基於全氟化合物，另一種是基於血紅蛋白。”

“全氟化合物是惰性材料，其溶解氧的能力大約是血漿（紅細胞周圍的液體）的50倍。全氟化合物生產成本低廉，並且完全不含生物材料，因此不存在感染性病原體汙染的風險。然而，為了發揮作用，它們必須與其他使其能夠與血液混合的材料結合。這些伴隨材料是稱為脂質的脂肪化合物。它們以乳液的形式存在，乳液是極小顆粒在液體中的懸浮液，可以注射到患者體內。美國食品和藥物管理局批准了一種這樣的脂質產品，但事實證明它並不成功，因為可以給藥的量不足以實現顯著的益處。改進型的全氟碳乳液正在開發中，但尚未上市。”

“基於血紅蛋白的氧氣載體（HBOC）利用了在血液中發現的相同的攜氧蛋白質分子。氧氣以化學方式與血紅蛋白結合，而它僅溶解到全氟碳乳液中。HBOC與紅細胞的不同之處在於，血紅蛋白不包含在膜內。紅細胞的膜包含決定血液‘型別’（A、B、AB或O型）的抗原分子。由於HBOC沒有膜，因此它們不需要按型別交叉配型，可以給予任何患者而無需事先檢測。此外，這些人造氧氣載體可以長期儲存，大大簡化了血庫的工作。最重要的是，HBOC可以在實際血液無法獲得的情況下和地點使用，例如在災難現場、欠發達國家或戰區。”

“當從紅細胞中移除血紅蛋白時，會出現兩個主要問題；這些問題解釋了迄今為止在該領域進行的大量科學研究。首先，紅細胞膜保護血紅蛋白免於降解，並保護組織免受遊離血紅蛋白的毒性作用。其次，當氧氣由無細胞載體而不是紅細胞輸送時，複雜的生物學機制會改變透過最小血管（小動脈和毛細血管）的血流。克服這兩個問題都取得了重大進展，並且幾種HBOC產品現在正處於高階人體試驗階段。預計在未來一到兩年內，這些產品中的第一批將可供醫生用於患者。”

“問題的第二部分，關於氧氣載體的功效，很難回答。從上面的討論中可以清楚地看出，真血和人造血液並非嚴格意義上可比，因此對照比較很棘手。美國食品和藥物管理局和國立衛生研究院已舉行兩次重要會議，以討論應如何開發這些新產品。一個暫定的答案是，如果人造產品可以減少血液的使用，它將實現一個有用的目標。但根據動物研究，我們該領域的許多人認為，HBOC將比血液更好地發揮其專門功能——向組織輸送氧氣。”

溫斯洛建議以下進一步閱讀材料

基於血紅蛋白的紅細胞替代品。羅伯特·M·溫斯洛。約翰·霍普金斯大學出版社，1992年。

血液替代品——一個移動的目標。羅伯特·M·溫斯洛，《自然醫學》，第1卷，第11期，第1212-1215頁；1995年。

血液替代品。羅伯特·M·溫斯洛，《科學與醫學》，第4卷，第2期，第54-63頁；1996年。

“血紅蛋白是紅細胞中負責將氧氣從肺部輸送到其他組織的蛋白質。因此，目前製造血液替代品的方法是使用從紅細胞中提取的血紅蛋白。然而，從紅細胞中提取的原始血紅蛋白不能用作血液替代品。每個血紅蛋白分子由四個亞基組成，稱為四聚體。當注入體內時，血紅蛋白分子會分解成可能具有毒性的半分子或二聚體。遊離溶液中的血紅蛋白還存在其他相關問題。挑戰在於修飾血紅蛋白，使其可用作血液替代品。”

“第一代血紅蛋白血液替代品依賴於血紅蛋白的分子修飾，無論是透過化學交聯分子還是透過使用重組DNA技術對其進行修飾。所謂的雙功能試劑可以將血紅蛋白分子彼此交聯以形成聚合血紅蛋白。交聯的血紅蛋白分子是穩定的，不會分解。一些雙功能試劑還可以將每個血紅蛋白分子內部交聯，以防止其分解成二聚體。應用於大腸桿菌的重組技術可以產生不會分解成半分子 的改變的血紅蛋白分子。血紅蛋白也可以與可溶性聚合物交聯以形成所謂的共軛血紅蛋白。以上所有修飾還會產生血液替代品，其向組織釋放氧氣的能力比紅細胞更強。”

“與紅細胞不同，血液替代品可以進行巴氏消毒、過濾和化學清潔，使其無菌。這些程式可以去除導致艾滋病和肝炎等疾病的微生物。由於替代品沒有帶有血型抗原的細胞膜，因此使用前無需進行交叉配型和血型鑑定。這節省了時間和設施，並允許現場輸血。此外，血液替代品可以儲存一年以上，而使用標準方法儲存的供體血液只能儲存約一個月。”

“另一方面，這些第一代血液替代品在人體迴圈系統中只能停留約20至30小時（典型的紅細胞持續約100天）。因此，它們目前的作用僅限於短期應用。例如，替代品正在人體中進行測試，以替代在某些心臟、癌症、骨科和創傷手術中失血的情況。另一個有希望的應用是減輕事故、災難或戰爭造成的創傷性損傷中嚴重出血的影響。”

“使用多家公司產品的臨床試驗正在進行中。就聚合血紅蛋白而言，Northfield公司目前正處於III期（大規模療效）臨床試驗階段，該試驗將多達5,000毫升的血液替代品輸注到外科手術患者體內。該公司正在使用吡哆醛化戊二醛交聯的人血紅蛋白。Biopure公司正在進行II期（小規模療效）臨床試驗，使用吡哆醛化戊二醛交聯的牛血紅蛋白。Hemosol公司正在外科手術患者中進行II期臨床試驗，使用一種新的交聯劑形成一種稱為o-拉菲諾糖交聯的人聚合血紅蛋白的分子。就分子內交聯的血紅蛋白而言，Baxter公司目前正處於大量外科手術患者的III期臨床試驗階段；該公司正在使用雙阿司匹林交聯的人血紅蛋白。Somatogen公司目前正深入進行其重組人血紅蛋白的II期臨床試驗。在共軛血紅蛋白方面，Enzon公司目前正處於II期臨床試驗階段，Apex公司目前正處於I期（安全性）臨床試驗階段。”

“交聯血紅蛋白和封裝血紅蛋白的基本思想可以追溯到1960年代（參見T.M.S. 張，《科學》，第146卷，第524頁；1964年，以及H. F. Bunn和J. H. Jandl，《美國醫師協會彙刊》，第81卷，第147頁；1968年）。由於公眾對供體血液中艾滋病毒的擔憂，認真開發供公眾使用的血液替代品的集中努力直到1986年之後才開始。不幸的是，一種產品必須經過多年的研發和隨後的臨床試驗才能準備好在患者中使用。血液替代品至少還需要一到兩年才能用於常規用途。如果在1960年代進行了認真的開發工作，那麼血液替代品本應在1986年就已經上市了。但實際上，公眾仍然持續暴露於供體血液中潛在的、儘管極其罕見的艾滋病毒風險中。”

“目前的第一代血液替代品主要對短期用途有效，因為它們的迴圈時間很短。它們也沒有保護身體免受氧化劑（如氧自由基）侵害所需的酶。不受控制的氧自由基可能導致再灌注損傷和其他問題。酶在防止血紅蛋白被氧化成變性血紅蛋白（不能攜帶氧氣）方面也很重要。研究人員正在研究解決這個問題的方法，包括將所需的酶與血紅蛋白交聯或進一步修飾血紅蛋白的分子結構。這些進展將出現在第二代血液替代品中。”

“即使在那些第二代替代品中，血紅蛋白分子也不會受到紅細胞膜的保護。因此，研究人員正在研究更復雜、第三代的血液替代品，這些替代品將血紅蛋白和所需的酶封裝在人造紅細胞內部。一種方法是將血紅蛋白封裝在直徑約為0.2微米（百萬分之一米）的脂質囊泡內。這種技術還可以增加迴圈時間。最近的一種方法是使用奈米技術將血紅蛋白和酶封裝在直徑約為0.15微米的可生物降解的聚乳酸膜奈米膠囊內。”

“第一種修飾血紅蛋白血液替代品應該很快就可以用於臨床應用。然而，研究人員現在正面臨著與1960年代和1970年代相同的許多問題。資助機構將其資源集中於國家優先事項；血液替代品研究通常不被認為是緊急專案。與此同時，私營企業通常不支援改進目前不完善的替代品所需的長期研發。血液替代品開發商已經形成了一個國際網路——國際人工細胞、血液替代品和固定化生物技術學會 (www.physio.mcgill.ca/artcell/isabi.htm) ——以促進他們的努力，並鼓勵世界各地的國家委員會和委員會將血液替代品納入國家醫療政策的優先領域。”

“除了迄今為止討論的血紅蛋白替代品外，還有另一種基於全氟化合物的血液替代品，全氟化合物是氧氣可以溶解的合成液體。全氟化合物被製成細乳液用作氧氣載體。它們最大的優點是它們是合成材料，因此可以大量生產；此外，它們的純度也更容易控制。另一方面，全氟化合物攜帶氧氣的能力比血紅蛋白低得多，因此患者必須呼吸富氧空氣混合物。”

“改進的氟化學品最近使得可以使用更高濃度的全氟化合物而不會引起醫療併發症。Alliance公司開發了一種基於全氟辛基溴（C8F17Br）和蛋黃卵磷脂作為表面活性劑的血液替代品。該公司目前正在進行II期臨床試驗，以推遲手術中輸血的需求，特別是與自體輸血（恢復先前從患者身上採集的血液）一起使用時。目前，血液替代品的安全劑量限制為500至1,000毫升。HemoGen公司的一個小組開發了以甘油三酯和蛋黃卵磷脂為表面活性劑的全氟二氯辛烷（C8F16Cl2）。全氟化合物的潛在用途之一是用於那些宗教信仰不允許他們使用供體血液或由供體血液製備的產品的患者。”

“有關血液替代品的更多資訊可從人工細胞與器官研究中心網站獲取。”